RAS基因检测，转移性结直肠癌精准治疗的指路灯

2018年1月1日美国肿瘤联合会结直肠癌分期系统（第8版）（AJCC 8）中明确指出：RAS基因既是抗EGFR单抗疗效预测因子又是肠癌的预后因子。

也是基于这个事实，NCCN、ASCO、ESMO和CSCO发布的结直肠癌指南均推荐转移性结直肠癌（mCRC）患者在治疗前均应进行RAS基因的检测。

但由于医疗水平的差异，很多医院尚未开展RAS基因检测，很多患者及家属也尚未意识到RAS基因突变对肠癌的意义。在未检查的情况下，RAS基因突变患者与其它肠癌采用一样的治疗方案，容易出现药不对症的情况，就会影响预后。

知己知彼，我们先来了解什么是RAS基因？在结肠癌中又有何特点？

RAS基因是第一个被鉴定出来的人类癌症基因，可分为KRAS、NRAS和HRAS三种。在各种肿瘤靶向治疗的靶点中，RAS基因是存在最广泛的癌基因之一，是人类癌症基因中最容易突变的基因之一，又是最难被攻克的癌基因。

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RAS基因在肠癌的突变主要是KRAS，大约40%的结直肠癌患者是KRAS突变型，其次为NRAS，约占15％。

RAS基因位于表皮生长因子受体（EGFR）的下游，当RAS基因突变时，EGFR基因不再安分守己，它与表皮生长因子狼狈为奸，结合起来鼓动细胞核内一些致癌基因坏分子起来造反，促进癌细胞的分裂和增殖，积累到一定程度后，量变到质变，最终导致癌症产生。

也可以说，如果下游的RAS基因突变，那么针对上游的EGFR单抗治疗将不再起作用。

除此之外，RAS基因检测还能评估预后情况。如果RAS野生，预后相对较好；相反，RAS突变不仅是转移性结直肠癌预后不良的预测因素，还是III、IV期肠癌患者预后不良的预测因素。

2015年发表的一项纳入918例mCRC患者的单中心研究结果表明，RAS突变与平均OS的降低显著相关，是OS不佳的独立预后因素（p＜0.01) 。

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此外，该研究结果同样显示RAS突变是mCRC患者发生肺、骨以及脑组织转移等预后指标的独立预测因子。

还有些医生会动态监测RAS基因状态，根据RAS基因的动态变化，可以对治疗方案进行实时调整。或根据RAS基因状态量身定做治疗方案，实现肿瘤全程管理。

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总的来说，基因监测不仅能够指导用药治疗，还能够评估疾病预后。因此，在肠癌的精准治疗时代，检测RAS基因状态必不可少。

根据四大指南推荐，所有的转移性结直肠癌患者在治疗前均应该进行RAS基因诊断。所以，一经确诊，患者可以通过医院或基因检测公司，用肿瘤原发病灶或肝转移病灶组织样本做RAS基因检测。

虽然RAS突变的预后相对而言较为不良，但大家也不必过于悲观，因为我们也有对应的精准治疗方案。

结直肠癌患者通常采用FOLFOX/CAPOX或FOLFIRI/CAPIRI联合表皮生长因子受体抑制剂(EGFR)作为其传统的一线治疗方法, 但值得注意的是，这种治疗方案通常仅对RAS野生型患者有效, RAS突变型患者几乎不能从该治疗方案中获益。

所以，根据精准治疗原则，结合基因检测结果推荐：

GALGB 80405 Ⅲ期研究为这一治疗方案的选择提供了有力的证据。该研究共纳入 1137 例未经治疗的晚期或转移性 KRAS 野生型结直肠癌患者，随机分组，一组给予FOLFIRI/FOLFOX+ 贝伐珠单抗治疗，另一组给予FOLFIRI/FOLFOX+ 西妥昔单抗治疗。

结果发现 OS、PFS（无进展生存期） 并无差距，再次证实了西妥昔单抗与贝伐珠单抗疗效相当。

但是亚组分析发现，使用 FOLFOX 方案化疗的患者，西妥昔单抗组的 OS 较贝伐珠单抗组有 3.2 个月的优势；使用 FOLFIRI 方案化疗的患者，贝伐珠单抗组 OS 较西妥昔单抗组有 4.5 个月的优势。

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由前文可知，存在RAS基因突变的患者，使用抗EGFR药物治疗不敏感。那么对于这类患者VEGF抑制剂可行吗？

答案是当然可行。VEGF是RAS 突变细胞在体内形成肿瘤的关键调节因子，抑制VEGF能显著抑制突变细胞的致瘤能力，而保留VEGF功能的突变细胞出现快速的侵袭性生长。

2017年美国临床肿瘤学会-胃肠道肿瘤研讨会(ASCO)上，一项回顾性研究结果显示，在RAS突变结直肠癌患者中，贝伐珠单抗联合化疗优于单纯化疗，中位PFS(13.0个月 vs 8.4个月)和中位OS(32.4个月 vs 27.1个月)均获益。

而在REACT研究中，使用贝伐珠单抗联合化疗作为一线或二线治疗方案，RAS 野生型和突变型患者的中位PFS组间无显著差异(9.8个月 vs 8.6个月)。

2017年中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌指南：在RAS突变的结直肠癌患者中，推荐贝伐珠单抗联合化疗为基本治疗策略。

总而言之，随着临床证据的不断累积，RAS基因对结直肠癌的作用日益清晰，也正因为如此，RAS基因临床指导治疗的重要性凸显，晚期肠癌患者不论选用何种靶向治疗均应首先检测RAS基因状态，从而更好的指导临床实践以最大化患者获益。