如何让癌症治疗更有效？小分子大分子强强联手?

随着科学的发展，人们对疾病的发病机制的认识也越来越精准，哪个基因哪个蛋白出了毛病都能搞得清清楚楚。相应的，对药物的研发也从神农尝百草式的撞大运，变成了针对靶点的药物筛选

小分子是通过化学合成的，可以很轻易地进入细胞内部达到目标靶点，缺点是并不能与所有的靶点结合；生物制剂，尤其是单克隆抗体等大分子，只要目标是在细胞的表面，一般可靶向到任何目标，因此很受欢迎，缺点是不易透过，且多数情况下需要注射。

在临床实践中，治疗性抗体虽然靶向性强，但是由于其分子量大对于实体瘤的治疗效果有限。小分子的化学药物虽然具备对癌细胞的高度杀伤效力，却也常常误伤正常细胞，引起严重的副作用(脱靶效应)。小分子药物的脱靶毒性可能造成严重的副作用，是药物临床试验失败的主要原因

抗体药物选择性好，脱靶副作用少见。人们为了不用打针倾向于选择小分子（化学）药物较好；而现在许多单抗对肿瘤的治疗效果要比一些小分子抗肿瘤药物要好，至少不用在杀死肿瘤细胞前杀死病人。

临床上的需求为制药界研发抗癌药物提出了新的挑战。能否直接将“小分子”安插在“大分子”的翅膀上构建“抗体-化学药物偶联剂（ADCs）”，利用抗体对靶细胞的特异性结合能力，输送高细胞毒性化学药物，以此来实现对癌变细胞的有效杀伤。在这种药物设计的构想中，抗体成为定点输送化学药物的“生物导弹”，化学药物则是“生物导弹”具有杀伤效力的“战斗部”。如果ADCs药物的成功面世，它将能协同发挥抗体药物和化学药物各自的优点，成为了制药产业下一个争夺的制高点。

目前在研的ADC药物靶点几乎涵盖了所有已经确证的药物靶点，除了已有上市抗体药物靶点，如Her 2、EGFR，CD19、CD22、CD70等，诸多新型靶点如：SLC44A4 （AGS-5）、Mesothelin等也成为ADCs药物的作用靶点。

无论是小分子还是生物制剂（大分子），其在药物开发中的限制是重大的。现已发现的小分子和生物制剂在结构上的吻合度仅20%左右，远不及很多疾病治疗的靶标要求。

然而，根据靶点筛出来的药物，就真的是通过那个靶点起作用的吗？甚至于，筛药的靶点真的是个有效的靶点吗？

最近，冷泉港实验室的Ann Lin、Christopher Giuliano和Jason Sheltzer等对一系列

研发中的肿瘤药物研究发现，它们表面上靶向的靶点大多对癌细胞的增殖并不重

要，甚至将其敲除也不会影响相应药物的疗效。这一现象可能在药物研发中广泛存

在。

根据靶点去筛选最可能获益的人群也成了无稽之谈

但也有学者对这项研究提出了不同的意见。美国埃默里大学医学院人类遗传学系教授金鹏认为，作者过度解读了他们。时间会给出答案