呋喹替尼胶囊耐药有哪些表现

药品基本信息

药品信息概要：呋喹替尼胶囊，西药名。抗肿瘤药。本品单药适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者。

通用名称：呋喹替尼胶囊

处方类型：处方药

医保类型：医保乙类

参考价格：800.00元-1350.00元

药品详细信息

毒理作用：

1、长期毒性

大鼠26周经口给药长期毒性研究中，观察到有不良反应的最低剂量为0.5/0.25mg/kg/day（给药第50天起降低剂量），毒性反应可见于胆管、肝脏、肾脏、肾上腺、胸腺、脾脏和股骨。犬39周经口给药长期毒性研究中，未观察到不良反应剂量为0.03mg/kg/day，主要的毒性反应可见于肝脏、肾脏、胸腺、脾脏、淋巴结和胃肠道。在犬和大鼠所见毒性反应在停药4周后可完全或部分恢复。

2、遗传毒性

鼠伤寒沙门氏菌回复突变研究和小鼠骨髓微核研究均显示本品无遗传毒性。中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变研究显示仅在36.0μg/mL非代谢活化条件下，作用24小时后，见染色体结构畸变的显著增加，其余处理条件下（剂量达36.0μg/mL）均未见染色体结构畸变的增加。

3、生殖毒性

大鼠生育力和早期胚胎发育毒性研究中（雄性和雌性经口剂量分别达3和0.5mg/kg/day），未见对雌雄动物生育力的不良影响；仅在0.5mg/kg/day雌性动物见有吸收胎数和着床后丢失数增加及活胎数减少，对早期胚胎发育未观察到不良反应的剂量为0.15mg/kg/day。怀孕大鼠经口给药胚胎-胎仔发育毒性研究中，胚胎-胎仔的未见不良反应剂量为0.025mg/kg/day，在剂量≥0.1mg/kg/day下见胎仔出现畸形、体重降低和骨化延迟。

注意事项：

1、出血

临床研究中观察到本品可能增加出血的风险，引起的出血主要包括消化道出血、血尿、鼻衄、咯血、齿龈出血等，涉及消化道和呼吸道的出血有致命结局的病例报告。

临床医生用药时应密切关注出血风险，需常规监测患者的血常规和凝血指标，尤其对在治疗期间服用抗凝剂（如华法林）的患者，需增加凝血指标如国际标准化比值（INR）的监测频率。一旦患者出现需要紧急医学干预的出血迹象，应考虑永久停用本品。

对于本品用药前有潜在出血风险的患者，如活化部分凝血活酶时间（aPTT）或凝血酶原时间（PT）超出1.5倍正常值上限、大手术后一个月内等，应慎用本品。对于存在严重活动性出血、活动性消化道溃疡的患者不建议使用本品。

2、感染

临床研究中观察到本品可能增加感染的风险，最常见的是上呼吸道感染和尿路感染，其中肺部感染有致命结局的病例报告。

对于本品用药前有严重感染的患者，需在感染得到有效控制后才能开始服用本品。在治疗期间发生3级及以上的感染时，需暂停本品直至感染得到有效控制。

3、转氨酶升高及肝脏功能异常

临床研究中观察到本品可能引起转氨酶升高、血胆红素升高及肝脏功能异常，多数为1-2级，尚未有药物性肝损伤的报告。

在本品用药前需检测肝功能（转氨酶和胆红素），治疗期间需常规监测肝功能。当患者在用药期间出现≥3级转氨酶升高或有临床指征时，应根据情况及时暂停、减量或永久停用本品，积极实施保肝处理并严密监测肝功能，监测频率可增加至每周或每两周一次，直至转氨酶恢复到1级或用药前水平。

因本品尚无肝功能不全患者的临床数据，故肝功能不全患者应慎用本品。

4、高血压

临床研究中观察到本品可能增加高血压的风险，多为1-2级，无4级高血压或高血压危象发生。

临床研究中，高血压多在服药后10天左右出现，经过常规降压治疗通常可得到良好的控制。3级的高血压经过积极降压处理或剂量调整后基本能恢复至1级或用药前水平。

在本品用药前需将患者血压控制至理想水平（<140/90mmHg）；治疗期间需常规监测血压，前三个周期每周一次，以后每周期一次，有临床指征时可增加血压测量频率。

5、手足皮肤反应

在临床研究中观察到本品可能增加手足皮肤反应的风险，主要为1-2级。

在临床研究中，手足皮肤反应多在服药后第一个周期内出现，3级的手足皮肤反应经过对症治疗及剂量调整后基本可以得到缓解或减轻。手足皮肤反应相关的剂量调整详见[用法用量]。

6、蛋白尿

在临床研究中观察到本品可能增加蛋白尿的风险，主要为1-2级，无肾病综合征的发生。

临床研究中，蛋白尿多在服药后20天左右出现，3级的蛋白尿经过剂量调整及积极对症处理基本能恢复至1级或用药前水平。

本品用药期间，患者需定期检查尿常规，如发生蛋白尿应及时就医。当本品用于肾功能不全患者时，应密切监测尿蛋白。

7、胃肠穿孔或瘘管形成

胃肠穿孔或瘘管形成是腹腔内恶性肿瘤患者常见的与疾病有关的并发症。在临床研究中观察到服用本品后胃肠穿孔或瘘管形成的发生率均为0.8%，其中≥3级胃肠穿孔和胃肠道痿的发生率分别为0.8%和0.5%。安慰剂组胃肠穿孔的发生率为0.5%；无胃肠道痿的病例报告。两组均无致命结局的病例报告。

在本品治疗期间，需严密关注伴消化道浸润或既往有胃肠穿孔病史的患者，如出现胃肠穿孔需立即永久停用本品，并及时救治。胃肠穿孔往往伴有特征性的症状，如突发的上腹部剧烈疼痛，呈持续性刀割样或烧灼样痛，很快扩散到全腹等。

对于存在未愈合的冒肠穿孔或消化道瘘的患者，不建议使用本品。

8、动脉血栓

在临床研究中观察到服用本品引起动脉血栓的发生率为0.5%，其中包括1例致命结局的脑梗死的病例报告。

在本品治疗期间，需严密关注有动脉血栓高风险因素（包括老龄、高血压、糖尿病、心肌缺血及梗死、脑缺血及梗死等）的患者，一旦出现动脉血栓或卒中需立即停用本品。

对既往存在动脉血栓或卒中的患者，需慎用本品。

9、可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）

临床研究中尚未观察到可逆性后部白质脑病综合征（RPLS），但同类产品有相关报道。RPLS的体征和症状包括癫痫发作、头痛、精神状态改变、视力障碍或皮质盲，伴随或不伴随高血压。RPLS的诊断需要脑部磁共振成像（MRI）证实。对于疑似RPLS的患者，建议永久停用本品并控制高血压，对其他医学症状采取支持性医学措施。

10、伤口愈合延迟

抗血管生成类药品可能抑制或妨碍伤口愈合，为预防起见，建议对治疗期间需接受大手术的患者暂停使用本品。在大手术后，经临床医生判断伤口完全愈合后方可恢复本品治疗。

11、对驾驶和操纵机器的影响

目前尚无关于本品对驾驶或操纵机器的能力影响的研究。如果患者在本品治疗期间出现影响其注意力和反应的症状，建议其在症状消除后再驾驶或操纵机器。

药代动力学：

1、吸收

健康受试者单次口服5mg呋喹替尼胶囊，平均血浆药物峰浓度（Cmax）为155ng/mL，达峰时间（Tmax）中位数为3小时（1.5至24小时），平均血浆药物浓度时间曲线下面积（AUC_0-∞）为5700h·ng/mL。晚期癌症患者单次口服5mg呋喹替尼胶囊，平均Cmax为195ng/mL，Tmax中位数为2小时（0.5至2小时），平均AUC_0-72为5495h·ng/mL。

呋喹替尼在1mg至6mg剂量范围内暴露量（AUC）基本随剂量按比例增加，晚期癌症患者每日1次连续服药14天后，呋喹替尼暴露可达稳态，5mg时平均稳态暴露量（AUCss）约为首次给药暴露量（AUC_0-24）的3倍。

与空腹状态相比，健康受试者高脂餐后单次口服4mg呋喹替尼胶囊，Cmax下降约17%（几何均值比为82.9%，90%置信区间为76.7%-89.5%），AUC_0-∞相似（几何均值比为97.2%，90%置信区间为94.0%-100.4%）。

2、分布

体外试验结果显示，呋喹替尼与人血浆蛋白结合率约为80%。单次口服5mg呋喹替尼，健康受试者和晚期癌症患者的口服消除相表观分布容积均值分别为32.5L和42.2L。

3、代谢

[¹⁴C]标记的呋喹替尼体内代谢与物料平衡研究显示，呋喹替尼在人血浆中主要以原形存在，约占血浆中总暴露量的72%，经CYP3A4介导的去甲基代谢产物约占血浆中总暴露量的17%。其它代谢途径包括多位置单氧化、O-去甲基、N-去甲基、O-去喹啉唑环、酰胺键水解。Ⅱ相代谢产物主要是Ⅰ相产物的葡萄糖醛酸和硫酸结合物。

4、排泄

晚期癌症患者单次口服2mg至6mg呋喹替尼，平均消除半衰期为35.2至48.5小时，平均口服清除率为9.98至17.8mL/min。健康受试者口服5mg¹⁴C标记呋喹替尼，336小时内的放射性物质累积回收率平均为90.1%，其中尿液为60.3%（原形药为0.5%），粪便为29.8%（原形药为5.3%）。呋喹替尼主要经肾脏以代谢物形式随尿液排泄。

关于呋喹替尼胶囊耐药有哪些表现

呋喹替尼胶囊为处方药，属于医保乙类报销范围，参考价格约800.00元-1350.00元。如需了解更多信息，建议咨询主治医生或当地医保局。