乙肝治疗时发生耐药是正常现象吗？

来源:觅健 2015-08-06 11:13:32

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乙型肝炎是全球广泛流行的严重危害劳动生产力和生命健康的疾病，现在全球总人口65亿，有4亿人口有乙型肝炎感染，中国占近三分之一。

慢性乙肝治疗是一个长期的过程，而这当中可能遇到最大的问题就是耐药，一旦乙肝治疗发生耐药，这意味着什么？

生物学有一个普遍的规律，比如细菌要用抗生素抑制，有的细菌要逃避不被抑制，就发生耐药变异。很多抗生素都遇到了这种情况。乙肝治疗是抑制病毒，机体在接受药物治疗的时候，病毒为了避免被抑制也会发生一些变异，目前核苷类药物，从理论上讲都可能产生变异。虽然耐药变异是客观存在的，但是耐药变异是可以早期认识的，也可以早期预防，尽量将耐药减少到最低程度。

耐药对机体产生哪些危害？

患者在发生耐药以后会产生哪些危害？比如在疾病治疗上，以及心理方面、生活方面？耐药发生以后不仅对病人，对家属也会产生很多的负担，甚至医生有时候也觉得很有负担，病人对治疗往往失去信心，失去了希望，第二耐药发生以后换药、加药、交叉耐药等对病人的经济加重负担，所以对病人精神、心理的打击是比较大的。耐药会抵消抗病毒的效果，如果不能很好的缓解治疗会导致病情反复、疾病进展等情况，所以对耐药性要有一个正确的认识。

有些病人出现耐药以后有一部分可能病情会突然加重甚至于引起死亡，所以对耐药性一定要重视。各个药物由于抑制病毒的速度和强度不同发生耐药的机会也是有多有少的，耐药发生往往是由于病人不配合治疗、不定期检查、或者使用的药物是比较容易产生变异的核苷类药物等等原因导致耐药的产生。

耐药发生后，机体免疫力也会受影响

人体的免疫功能受很多因素的影响，包括一个人的精神心理状态。精神悲观的，忧郁的，免疫功能就比较差；还有病人的营养，如果病人营养不良，也会使他的免疫功能受到影响；特别病人在耐药的情况下思想比较苦闷，比较悲观，吃也吃得不好，双重的因素影响使免疫功能低下，免疫功能低下抗病能力就更差了，这是一个恶性循环。

免疫功能最重要的是免疫控制，细菌病毒由免疫功能来控制是很重要的，如果免疫控制功能降低了，感染的情况就不容易控制了，免疫监视功能差了，体内的细胞突然突变，就会有很多自身免疫方面的疾病，精神、心理、营养对抗病毒能力是很重要的。

耐药后会让患者得肝硬化、肝癌的机率更高吗？

这个是肯定的，特别是中国台湾做了一个前瞻性的研究，对乙肝患者进行13年到18年的随访观察，发现如果这个病人治疗以后DNA基本正常，这种病人发生肝硬化、肝癌极少；反之，DNA水平高，发生肝硬化、肝癌的机率也越大，大概可以相差10多倍，这说明DNA水平的高低与将来发生肝硬化和肝癌的机率是对应的。

临床上观察的结果也是这样，一定要早治不能晚治，国内一般分40岁前和40岁后，40岁以前的治疗要比之后的治疗要好一点，因为早治，肝脏在身体里面的潜移默化的变化就少一点；但是年纪大了，病毒的破坏力就大一点，而且病人的肝脏再生功能也差一点，另外临床上发现治疗晚一点，即使e抗原血清转换，病人还是会发展到肝硬化、肝癌，所以一定要早治。

如何判断是否已经发生耐药？现有的核苷类药物耐药几率如何？

如果发生耐药一般出现这几种情况：一是病人HBVDNA水平原来下降的现在又升高了，二是转氨酶上升了，三是病人出现各种临床症状，如恶心呕吐等。

只要对这种病人进行耐药基因检查，如拉米夫定204位点变异，阿德福韦236位点变异，替比夫定204位点变异就是发生了耐药；恩替卡韦耐药位点变异要求比较多，出现三个位点变异时才可能耐药。所以现在把恩替卡韦称为具有“高基因屏障”的耐药，也就是指最不易于产生耐药。

从临床实践来看，拉米夫定发生病毒变异的机会多，服药一年后拉米夫定变异大概有18%到24%，两年可达36%到42%，三年可达53%，四年可达68%，五年可达70%，随着时间越来越长变异越来越多。

阿德福韦相应来讲耐药变异比较慢，服用一年基本上没有变异，两年的变异大概是2%到3%，三年是6%到8%，四年是11%，五年是19%。替比夫定的耐药变异，两年时e抗原阳性大概20%左右，e抗原阴性大概有8.6%。

现在比较理想的是恩替卡韦，有一项研究，恩替卡韦四年发生耐药变异率只有1.2%，五年只有1.2%，所以现在所有上市的药中间恩替卡韦的耐药变异是最少的，而且经得起时间的考验。

药物的抗病毒能力强、耐药发生率低，耐药产生和抗病毒能力有没有关系？

这里关系非常很大，抗病毒能力主要根据抗病毒速度和强度，目前看起来恩替卡韦的抗病毒能力最强，一般用药两个礼拜左右可以下降4个LOG以上，一个LOG就是100倍，大概用到24周到48周时能够下降到6.7甚至7个log，这是一个强有力的，高效的，快速的抑制乙肝病毒的药物，发生耐药的屏障也比较高。

现在抗乙肝病毒治疗的药物有两大类，是核苷类药物，另一种是干扰素。

从抑制病毒的强弱来看比较弱的是阿德福韦，阿德福韦一般服用半年病毒载量能够降4到4.5log，拉米夫定能够降5到5.5log，比阿德福韦高出一倍，恩替卡韦更高，降6.5到6.8log，相应的长效干扰素大概是4个log左右，从这一点上来看，核苷类药物优越于干扰素，但是反过来讲干扰素也有它的优势，干扰素一般不会引起耐药，但要有一定的适应症，干扰素要求病人的条件比较高，肝功能不好、有黄疸的病人都不能用。