转发—免疫治疗是肿瘤药物治疗的第三次革命

2017-01-04 瑞顺生物 细胞治疗与生命

肿瘤的药物治疗已经历了两次革命：一是传统的化疗；二是靶向治疗。以上两次革命，中国都处于跟跑阶段。肿瘤治疗的第三次革命就是我们正在经历的免疫治疗。

相对传统化疗或靶向治疗，免疫疗法有一个本质区别在于： 免疫疗法可增强或恢复病人免疫功能，而不仅仅是杀死癌症细胞本身。

无论手术，化疗还是放疗，其目的都是直接去杀死癌细胞。但这些治疗手段至少有三个大问题：
（一）化疗，放疗都是杀敌一千，自损八百甚至更多，在杀死癌细胞的同时都极大伤害病人身体，降低机体整体免疫抵抗力。
（二）每个病人的癌细胞都不一样，所以绝大多数抗癌药，包括陆续开发的靶向药物，都只对一部分病人有效。
（三）病人体内的癌细胞往往有多个突变，而且不断发生变化，有时用药后还可加快癌细胞进化，所以抗药性很容易出现，导致癌症复发率增高。

免疫疗法的根本目标是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症。因此相对上面三点传统治疗中的缺陷，免疫疗法在理论上有巨大优势：
（一）它不直接损伤，反而增强免疫系统。
（二）可以治疗多种癌症，对很多病人都会有效。
（三）可以抑制癌细胞进化，复发率低。
（四）活细胞输入体内可发挥连续杀瘤作用，部分记忆细胞可在体内长期存在，防止肿瘤复发。

经过最近30年的发展，肿瘤免疫治疗领域已取得了突破性的进展。多种针对肿瘤靶分子的特异性单克隆抗体已经在临床治疗上显示出良好的疗效，2014年全球年销售超过达500亿美元。2010年美国FDA批准了首个治疗性肿瘤疫苗sipuleucel-T（Provenge）， 用于治疗晚期激素难治性前列腺癌，2011年产品销售达2.2亿美金 (每疗程10万美金），成为肿瘤免疫治疗的第一个细胞产品新药。这是利用人体免疫细胞治疗癌症最具影响力的临床验证，由此开创了肿瘤免疫治疗的新纪元。2011年美国FDA批准了施贵宝公司的负向共刺激因子抑制剂CTLA-4的单克隆抗体Yervoy （又名ipilimumab），用于治疗转移性黑色素瘤，并取得良好的治疗效果。2014和2015年FDA批准了两个抗PD-1抗体，2016年FDA又批准了抗PD-L1抗体。这些用于去除体内肿瘤细胞对免疫细胞抑制作用的抗体（又称免疫检验点阻断抗体）在临床治疗肿瘤病人上取得了突破性成果和临床治愈率（抗CTLA-4和抗PD-1两种抗体联合使用可治愈60%的晚期转移性黑色素瘤)。在免疫细胞治疗肿瘤方面，抗CD19-CART细胞（嵌合抗原受体T细胞，Chimeric Antigen Receptors-Modified T cells, CART）可使90%以上急性淋巴细胞性白血病缓解。据市场调查公司预计，整个免疫治疗市场规模在2021年将达1194亿美元。作为新型、安全的肿瘤治疗方法，肿瘤免疫治疗能清除手术后残留的肿瘤细胞，有效缓解患者放化疗后免疫力的降低，提高生活质量、减少复发机会、延长生存时间，已成为肿瘤临床综合治疗的重要组成部分。上述肿瘤免疫治疗临床应用所取得的突破性成果，开启了免疫细胞治疗肿瘤的新纪元，预示着癌症免疫治疗将出现一批新型的抗癌细胞免疫技术和制剂。

当前，国外药企如诺华、辉瑞、默克、施贵宝、罗氏、阿斯利康等著名跨国药企以及Juno、Kite等拥有CART等最新技术的免疫细胞治疗专业公司都纷纷投入巨资，致力于肿瘤免疫治疗新药的研发。国内涉及免疫检验点阻断抗体研究的企业如恒瑞医药、信达生物制药、君实生物和百济神州都处于紧跟阶段。而涉及肿瘤细胞免疫治疗的国内上市公司（中源协和、香雪制药、开能环保、姚记扑克、冠昊生物、和佳股份、海欣股份等),也都处于紧跟阶段，鲜有创新性细胞治疗产品出现。由浙江瑞顺生物技术有限公司正在开发的具有国际专利的双阴性T细胞（Double Negative TCell， DNT）细胞药，主要用于治疗难治性髓系恶性血液病。该细胞药开发成功，将填补国际上使用同种异体免疫细胞治疗恶性肿瘤的空白，使中国创新免疫细胞药的开发走在世界前列。大量临床前研究结果表明，此种新型免疫细胞通过攻击肿瘤干细胞而有望治愈急性粒细胞白血病患者。与目前最新CART、TCRT细胞相比，具有以下优点：
1）该细胞无需导入外源性病毒基因，无明显毒副作用和潜在的致瘤性，安全性好；
2）具有多克隆杀伤肿瘤作用，不易产生耐药；
3）不产生移植排斥反应，因而可利用健康人外周血制备细胞，极利于产业化规模生产，大大降低产品生产成本；
4）实现直接从液氮罐取细胞的产品，免去了制备自体免疫细胞时所需要的细胞体外扩增等待期；
5）是制备通用性CART（UniversalChimeric Antigen Receptor T，CART）细胞的理想载体。
我们也计划将该新型免疫细胞应用于其它血液肿瘤和实体瘤的治疗。

这就是肿瘤药物治疗的第三次革命！