这是一个比较枯燥的帖子，一个容易被忽略的AXL蛋白

      AXL蛋白是一种受体络氨酸激酶，属于TAM家族。在肺腺癌中AXL蛋白扮演着非常关键的角色，AXL蛋白的高表达与肺腺癌的迁徙转移关系很大，如果穿刺病理中有这个蛋白的一个表达，可能会提示预后差一点，如果是术后的病人出现了一个AXL的高表达那通常预示这个患者复发风险高。

       也有数据证明AXL阳性患者通常免疫疗效比较差，大家可以多查一下资料。

        

      其实现在很多数据已经明确了AXL蛋白的表达是一个明确的耐药机制。他是导致egfr突变的非小细胞肺癌对奥西替尼等三代靶向药产生获得性耐药的关键机制之一。也有部分临床模型证明了奥西和AXL抑制剂联合使用，能够有效的抑制肿瘤细胞的生长。

       

     话题又回到了昨天看的一个直播上面，直播的老师说，像肺腺癌群体的常规用药，奥西，伏美，赛沃，普拉，舒沃等等都是临床指南的一个正规用药，当做正规军来看待，因为他们已经明确在指南里面了，但是比如像卡博替尼来说，专业部队的人只能称之为非正规军，它虽然非正规，但仍旧活跃在各大病友群体里面，肯定有它独特的作用机理。

       就着这个话题，再来说一下我们的老朋友卡博替尼，我们家用了五六年的药物，和卡马的配合战打的相当好，这个药是一个多靶点的靶向药,有met扩增，vegfr2，Ret融合，kit,FLT3,TIE2,还包括现在要说的AXL靶点，对于抗癌药物来说，卡博替尼是一个多靶点的靶向药，就一个常说的乱拳打死老师傅的一个角色，这就是为什么有的病人他没有出现一个met扩增,甚至抗血管也不敏感，甚至基因检测并没有检出耐药基因，反而吃卡博有效，解释不通的有效，不排除它是有一个ALX的一个蛋白的表达。

      跟一个病友聊天，他们家是一个很典型的三代耐药的一个病人。她跟我说她们家下一步要进行卡博替尼和三代联用的一个尝试，我就不太理解为什么在二线就考虑用这个药，我说你们家是怀疑有met扩增吗？然而并不是，他是说经过查阅的资料，包括豆包提示AXL蛋白高表达是奥西很常见的一个耐药原因，豆包建议用的，卡博可以抑制这条通路，也就是他说了这句话之后，我突然警醒，这个axl的一个蛋白表达是我一直忽略的一个点，因为我从来没有在病友们的基因检测报告里面查到这个基因突变，只是偶尔在某些病理报告里面发现了这个这个蛋白的一个表达而已，也是容易最被忽略的一个表达。

      

        我就在想，我们家卡马卡博轮换五六年，至今有效，有没有可能是，又有met扩增又存在这个蛋白呢，那我不能把卡博单单作为一个二型met抑制剂了，应该换个思路来考虑，轮换的价值。

        在部分报道里面。发现了我们常用的ALK靶点抑制剂布加替尼也有AXL靶点，能直接与AXL激酶蛋白结合，从而达到抗肿瘤的效果。这也能解释为什么有一些奥西耐药的病友联合了布加替尼，在没有明确存在布加替尼靶点的情况下也进行了一个缩瘤的原因，但是目前并没有大规模的临床来证实这一点。

     开始总结，三代耐药以后，常见的原因:

1. 核心通路：EGFR → 下游两条主要信号线

EGFR被配体激活后，主要启动两条促癌通路：

· RAS-RAF-MEK-ERK通路（MAPK通路）：控制细胞增殖、分化。

· PI3K-AKT-mTOR通路：控制细胞存活、抗凋亡、代谢。

这两条通路就像“高速公路”，EGFR是上游的“收费站”。靶向药（如奥希替尼）的作用就是堵住这个收费站。

2. 耐药机制之一：旁路激活

当EGFR被药物抑制后，肿瘤细胞会“绕路”——激活其他类似的受体酪氨酸激酶，让下游信号继续传递。这就叫旁路激活。常见的“绕路”靶点包括：

· MET：最常见的旁路通路，可导致EGFR靶向药耐药。

· AXL（今天主要探讨的）：同样可以作为旁路被激活，恢复下游信号。

· HER2（ERBB2）、FGFR、IGF1R 等。

这些旁路靶点与EGFR的关系是平行或互补的：EGFR抑制后，它们代偿性升高，重新激活下游的RAS或PI3K通路。

3.其他，比如免疫高表达和其他靶点。

       

     所以大家在奥西等三代靶向药耐药以后，可以做个病理，看一下有没有AXL蛋白阳性，如果有，可以从这个通路上面阻断，当然，对应这个靶点的新药研发有很多，甚至一些ADC类更有针对性，大家多探讨。