PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路抑制剂乳腺癌诊疗探索

小五

来源:觅健 2025-12-11 09:29:27

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关键词：内分泌治疗氟维司群布加替尼化疗复发

精准抑制•循证实践 | 圆桌共话PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路抑制剂乳腺癌诊疗探索

医学界肿瘤频道

2025年9月29日 19:50

湖南

*仅供医学专业人士阅读参考

链接创新，变革诊疗。专家齐聚乳腺癌诊疗创新大会，共论HR+/HER2-乳腺癌精准诊疗现状与前景。

PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路是乳腺癌中最为常见的异常激活通路之一，约40% -60% 的HR+/HER2-乳腺癌患者存在相关基因变异。这一通路的失衡不仅驱动了肿瘤的发生和进展，还与患者不良预后密切相关，并在内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药中发挥着核心作用[1-5]。随着多项国际研究的公布，PI3K/AKT/mTOR(PTEN)抑制剂正在逐渐走向临床实践，为我们提供了更多治疗选择[6-8]。与此同时，国内外多部指南也陆续更新，将PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路关键基因检测纳入推荐范围，进一步凸显了精准分子分型在临床决策中的价值[9,10]。在此背景下，如何规范检测流程、科学管理不良反应，并推动循证成果转化为真实临床获益，正成为学界的关注焦点。

9月20日，2025年乳腺癌诊疗创新大会在昆明顺利召开。值此契机，医学界肿瘤频道特邀中国医学科学院肿瘤医院张频教授、山东省肿瘤医院李永清教授和天津市肿瘤医院郎荣刚教授进行会后圆桌访谈，围绕PI3K/AKT/mTOR(PTEN)通路的机制认知、临床研究进展和精准检测话题等展开深入讨论。

医学界：作为乳腺癌的关键致病机制，PI3K/AKT/mTOR(PTEN)改变不仅与乳腺癌的不良预后相关，还与内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药相关，能否请李永清教授结合流行病学数据和临床实践经验，分享一下PI3K/AKT/mTOR(PTEN)基因改变在乳腺癌防治中的临床应用价值？

李永清教授流行病学数据显示，约有50% HR+/HER2-乳腺癌患者存在PI3K/AKT/mTOR(PTEN)通路基因突变，且与白种人群相比，中国乳腺癌患者中AKT1基因突变的发生率更高，大约在4% -8% [1,11,12]。今年ASCO大会公布的一项探索性研究进一步提示，在ER阳性和ER低表达乳腺癌中，PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路突变是重要的分子特征之一。例如，在ER低表达转移性乳腺癌样本中，最常见的五种基因变异依次为TP53（79% ）、PIK3CA（31% ）、CDH1（17% ）、AKT1（15% ）和RB1（12% ）[13]。

这些通路基因的改变与乳腺癌的疾病进展密切相关。多项分析表明，与未出现通路改变的患者相比，存在PI3K/AKT/mTOR（PTEN）基因异常的患者肿瘤进展风险更高，无病生存期（DFS）和总生存期（OS）均明显缩短[2,4]。例如，一项纳入600余例肿瘤组织和循环肿瘤DNA（ctDNA）样本的研究发现，AKT1 E17K突变患者的死亡率显著高于AKT1野生型患者（29.7% vs 16.4% ）[3]。

更重要的是，PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路的异常改变还显著影响了乳腺癌治疗敏感性。如通过对ER特定位点（如Ser167）进行磷酸化修饰，使其在缺乏配体的情况下依然保持活性，从而驱动肿瘤细胞在低雌激素环境中持续生长，削弱其对内分泌治疗的敏感性[5]。另外，PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路的激活还能促进视网膜母细胞瘤蛋白（RB）磷酸化，增加细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）水平，并进一步激活CDK4和CDK6蛋白表达，促进细胞周期从G1期进展到S期，导致肿瘤增殖持续加速，不再受CDK4/6抑制剂控制，从而导致肿瘤对CDK4/6抑制剂耐药[14]。

医学界：随着我们对PI3K/AKT/mTOR(PTEN)通路在乳腺癌发生发展中作用的深入认识，针对该通路进行阻断已成为近年来治疗探索的重要方向。能否请张频教授为我们分享一下，从不同节点入手，阻断PI3K/AKT/mTOR(PTEN)信号通路分别在抑制肿瘤发生发展中起到怎样的作用与意义？

张频教授PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路在乳腺癌的发生发展中起着非常关键的作用，其中不同的信号节点都可以成为潜在的治疗靶点。

PIK3CA位于通路的最上游，PI3K抑制剂主要通过抑制其催化活性来发挥作用。但对于一些由于AKT、mTOR等下游分子异常激活而导致的肿瘤，传统PI3K抑制剂因无法直接作用于下游关键环节，往往难以取得理想疗效。

PTEN作为这一通路的重要负性调节因子，其缺失会导致信号传导的异常激活。临床上也发现，PTEN缺失往往使患者对PI3K抑制剂不敏感，这也是PI3K抑制剂产生获得性耐药的重要机制之一。

mTOR位于通路下游，常见的mTOR抑制剂如依维莫司主要通过抑制mTORC1来调节细胞的生长和代谢。但这种方式并不能完全阻断整个通路的活性，因为抑制mTORC1会解除反馈抑制，反而激活mTORC2和AKT，从而限制疗效。

在这条信号通路中，AKT作为中心节点处于承上启下的核心位置。无论是上游PIK3CA突变，还是PTEN缺失，抑或AKT1自身突变，AKT抑制剂都能够有效发挥作用。正因如此，这一核心位置使得阻断AKT不仅能够覆盖更广的突变类型，也能更全面地实现对PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路的调控。

医学界：随着一系列重磅研究的发布，PI3K/AKT/mTOR(PTEN)通路抑制剂的临床疗效与获益人群逐渐清晰。近年来，INAVO120、CAPItello-291、CCTG/BCTMA.40/FINER study等多个研究均在PI3K/AKT/mTOR(PTEN)通路抑制剂领域取得积极进展。能否请张频教授和李永清教授结合这些研究数据，谈谈不同PI3K/AKT/mTOR(PTEN)通路抑制剂的获益优势人群特征？

李永清教授近年来，多项研究不断推动PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路抑制剂在人群中的应用探索。

INAVO120研究旨在评估一线Inavolisib/安慰剂+哌柏西利+氟维司群用于PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性。纳入人群包括PIK3CA突变、HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌，在辅助内分泌治疗完成期间或完成后12个月内疾病复发。其中82.8% 曾接受新辅助或辅助化疗，CDK4/6抑制剂经治比例仅为1.2% ，而47.7% 仅接受过（新）辅助他莫昔芬（TAM）的治疗。

CCTG/BCTMA.40/FINER研究作为一项二线III期试验，旨在评估AKT抑制剂ipatasertib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群的疗效与安全性。入组患者为ER+/HER2-转移性乳腺癌，涵盖不同性别及绝经状态，均接受过一线CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗，其中44% 伴有AKT通路改变。

CAPItello-291研究则进一步评估Capivasertib联合氟维司群用于AI耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效与安全性。该研究纳入人群范围较广，为HR+/HER2-局部晚期、不可切除或转移性乳腺癌患者，包括男女及各类绝经状态人群，辅助AI治疗期间或结束后<12个月内复发或进展，或既往AI治疗晚期乳腺癌期间进展、晚期乳腺癌阶段既往接受≤2线内分泌治疗和≤1线化疗的患者，可伴或不伴既往CDK4/6i治疗史。其中77.3% 为绝经后女性；约69% 曾接受过CDK4/6抑制剂治疗。

总体而言，上述几项研究的侧重点和特点各不相同。INAVO120研究主要针对内分泌耐药的一线治疗人群，而其他研究则更多集中于二线及以上治疗人群，其中CAPItello-291研究纳入了更高比例的CDK4/6抑制剂经治患者。不同研究不仅在人群定位上存在差异，其靶点特点与药物安全性也各不相同。因此，在临床中选择PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路抑制剂时，需要综合考虑患者的既往治疗背景、CDK4/6抑制剂使用情况以及药物安全性，以制定最为合适的治疗方案。

张频教授CAPItello-291研究纳入的主要是辅助治疗期间或结束后不足12个月即复发的患者，以及在晚期阶段接受过≤2线内分泌治疗和≤1线化疗的患者，其中69% 曾接受过CDK4/6抑制剂治疗。在这样的背景下，Capivasertib联合氟维司群依然展现出显著的疗效：在总人群中，PFS达到7.2个月（vs. 3.6个月， HR=0.60）；而在AKT突变人群中获益更显著，中位PFS为7.3个月（vs. 3.1个月， HR=0.50）。

在安全性方面，Capivasertib的不良反应整体可控，主要包括腹泻和皮疹。腹泻虽较常见（72.4% ），但大多数为低级别，严重发生率不足10% ，临床通过药物和饮食干预多可有效管理；皮疹也以1–2级为主，3级及以上发生率为12.1% 。值得注意的是，相较于以往的同类药物，Capivasertib在血糖（3级高血糖发生率2.3% ）及口腔炎方面的影响相对较轻，因此总体耐受性较好。

所以在PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路抑制剂的选择上，不仅要关注其确切的疗效，还需要结合适应症人群以及不良反应的可控性和患者的耐受性进行综合考量，才能为患者制定出更合适的治疗方案。

医学界：随着涉及PI3K/AKT/mTOR(PTEN)抑制剂的多项临床研究取得积极进展，获益人群逐渐明确，精准检测的价值也日益凸显。能否请郎荣刚教授分享一下，在实际病理工作中，针对PI3K/AKT/mTOR(PTEN)的检测方法、样本选择以及检测时机，有哪些值得推广的实践经验，以帮助临床更好地制定个体化治疗方案？

郎荣刚教授随着PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路抑制剂不断进入临床，病理精准检测的需求也越来越突出。在检测方法方面，目前针对PIK3CA、AKT1和PTEN等基因检测，NGS和PCR等不同的检测方法各具优势，适用于不同场景。NGS凭借高通量和高灵敏度的优势，可以在一次检测中同时分析PIK3CA、AKT1、PTEN，以及ESR1等多个基因，从而更全面地揭示基因组变异信息，为个体化治疗提供更多依据。而PIK3CA和AKT1往往存在较为明确的热点突变，通过PCR即可满足大部分检测需求，超过70% 的患者可通过PCR方法检出，操作相对简便、成本较低，在临床实践中具有较强的可及性。至于PTEN的变异，目前NGS检测相对更为现实，IHC虽然能够反映其蛋白表达下降或缺失，但在乳腺癌中尚缺乏统一的判读标准和临床规范，目前仍处于探索阶段。

在检测人群和时机方面，HR+/HER2-复发转移性乳腺癌患者是临床中开展PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路基因检测的重点人群。PIK3CA、AKT1等突变通常在乳腺癌早期即可能出现，并且在疾病进展过程中相对稳定，因此无论是原发灶还是复发转移灶都可以作为检测对象，而在初次确诊转移性疾病时就开展相关基因检测，可以及早识别潜在获益人群并规划后续治疗。

在样本选择方面，优先推荐使用新鲜组织进行检测，以保证突变检出的准确性。如果组织不可及时，也可以使用存档蜡块，通常3-5年内的存档样本仍具参考价值。对于组织取材困难或病灶不可及的患者，基于ctDNA的NGS检测是有力的补充手段。需要注意的是，如果ctDNA检测结果为阴性，仍建议回到组织水平进行复检，以避免漏诊。

专家简介

张频教授

中国医学科学院肿瘤医院内科

主任医师、教授、博导

北京乳腺病防治学会内科专业委员会副主任委员

中国老年学会乳腺癌分委会副主任委员

北京医学会乳腺疾病分会副主任委员

中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委

中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会常委

中国研究型医院学会乳腺专业委员会常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

北京医师协会乳腺疾病专家委员会委员

专家简介

李永清教授

山东第一医科大学附属肿瘤医院乳腺外科二病区主任主任医师硕士生导师

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）委员

山东省抗癌协会乳腺肿瘤分会常委/青年委员会副主任委员

山东省医学会外科学分会乳腺外科学组副组长

山东省妇幼保健协会乳腺保健专业委员会副主任委员

山东省老年学与老年医学会乳腺专业委员会副主任委员

山东中医药学会乳腺疾病专业委员会副主任委员

《中华肿瘤杂志》第八届编辑委员会编委

中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会委员

中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组组员

北京乳腺病防治学会青年学术专业委员会常委

山东医药教育协会乳腺专业委员会常委兼秘书

山东省医师协会乳腺甲状腺专业委员会常委

专家简介

郎荣刚教授

天津医科大学肿瘤医院乳腺病理研究室主任医师

中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专业委员会常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会乳腺肿瘤学组委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委、多学科诊疗学组副主任委员

中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常委

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员

天津市抗癌协会肿瘤病理专业委员会常委

北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会常委

北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专业委员会常委

参考文献：[1]Browne IM, et al. Optimal targeting of PI3K-AKT and mTOR in advanced oestrogen receptor-positive breast cancer. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):e139-e151.[2]Sobhani N, et al. The prognostic value of PI3K mutational status in breast cancer: A meta-analysis. J Cell Biochem. 2018 Jun;119(6):4287-4292.[3]Rudolph M, et al. AKT1 (E17K) mutation profiling in breast cancer: prevalence, concurrent oncogenic alterations, and blood-based detection. BMC Cancer. 2016 Aug 11;16:622.[4]Li S, et al. Loss of PTEN expression in breast cancer: association with clinicopathological characteristics and prognosis. Oncotarget. 2017 May 9;8(19):32043-32054.[5]Miller TW, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase and antiestrogen resistance in breast cancer. J Clin Oncol. 2011 Nov 20;29(33):4452-61.[6]Turner NC, et al. CAPItello-291 Study Group. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070.[7]Jhaveri KL, et al. Overall Survival with Inavolisib in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2025 Jul 10;393(2):151-161.[8]Chia SKL, et al. A double-blind placebo controlled randomized phase III trial of fulvestrant and ipatasertib as treatment for advanced HER2-negative and estrogen receptor positive (ER+) breast cancer following progression on first line CDK 4/6 inhibitor and aromatase inhibitor: The CCTG/BCT MA.40/FINER study (NCT04650581).2025 ASCO. LBA 1005.[9]《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2025版）》[10]Trapani D, et al. Updated treatment recommendations for systemic treatment: from the ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline. Ann Oncol. 2025 Aug 12.[11]Jiang YZ, et al, Shao ZM. Integrated multiomic profiling of breast cancer in the Chinese population reveals patient stratification and therapeutic vulnerabilities. Nat Cancer. 2024 Apr;5(4):673-690.[12]Deng L, et al. Prevalence and Prognostic Role of PIK3CA/AKT1 Mutations in Chinese Breast Cancer Patients. Cancer Res Treat. 2019 Jan;51(1):128-140.[13]Corti C, et al. Differential genomic landscape of estrogen receptor (ER)-low versus ER-positive (ER+) and ER-negative (ER-) metastatic breast cancer (MBC). 2025 ASCO. 1071.[14]Cai Z, et al. Overexpressed Cyclin D1 and CDK4 proteins are responsible for the resistance to CDK4/6 inhibitor in breast cancer that can be reversed by PI3K/mTOR inhibitors. Sci China Life Sci. 2023 Jan;66(1):94-109.

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