张频教授：精准医疗时代——HR+晚期乳腺癌耐药后的“破局”方案

小五

来源:觅健 2025-11-07 10:15:47

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关键词：内分泌治疗耐药化疗晚期

2025 COMB｜张频教授：精准医疗时代——HR+晚期乳腺癌耐药后的“破局”方案

原创

医脉通

医脉通乳腺肿瘤

2025年09月01日 18:19

广西

6人

前言2025年8月8日-10日，由北京乳腺病防治学会、中国癌症基金会联合主办的“第八届肿瘤精准诊疗暨第十一届乳腺癌个体化治疗大会（COMB）”，在北京以线上线下相结合的形式举行。本次大会汇聚乳腺癌领域知名专家学者，围绕临床诊疗实践、前沿科研热点及未来发展方向展开深度交流与分享。值此盛会之际，医脉通特邀中国医学科学院肿瘤医院张频教授分享HR+晚期乳腺癌耐药后的治疗选择。

医脉通：在本次COMB大会上，您带来了“HR+晚期内分泌治疗失败后的选择”主题报告。能否请您谈谈，目前这部分患者有哪些治疗手段可供选择？应如何为患者制定更为适宜的治疗方案？

张频教授中国医学科学院肿瘤医院

对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，内分泌治疗是重要的治疗手段。内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一、二线治疗的标准方案，且多款药物已进入医保。然而在后CDK4/6抑制剂治疗时代，对于疾病进展的患者，后续继续使用内分泌治疗还是转换为化疗或抗体偶联药物（ADC）等治疗选择，仍是临床决策的难点。

对于这部分患者，需进一步根据其疾病进展情况和HR表达情况分层评估。若患者既往内分泌治疗反应良好且无进展生存期（PFS）时间较长（一线治疗持续时间超过一年或二线治疗持续超过半年的患者），HR表达水平较高，疾病进展相对较缓慢，后续继续使用内分泌治疗获益可能性更大，可考虑继续内分泌治疗。而其他情况，可考虑选择化疗或ADC类药物治疗。

对于CDK4/6抑制剂治疗失败的患者，可考虑更换另一种CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，有望延长患者的PFS。然而随着CDK4/6抑制剂广泛应用于临床，及相关研究数据的披露，部分患者仍会发生CDK4/6抑制剂耐药，临床中仍存在着亟待解决的未被满足治疗需求。因此，探索相关通路耐药机制成为亟待解决的关键问题之一。

研究提示，PI3K-AKT-mTOR通路（PAM通路）激活及ESR1基因突变与内分泌治疗耐药显著相关，相关基因突变可导致下游信号通路持续活化，调控代谢重编程，促进癌细胞增殖1。目前，在内分泌治疗失败后，建议行血液或组织样本基因检测以辅助优化临床治疗决策。针对ESR1突变患者，可选口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）Elacestrant等靶向药物治疗。有研究表明，相较于传统单药内分泌治疗，ESR1突变患者行靶向治疗可获得更好疗效，中位PFS（mPFS）显著延长，有望为这部分患者带来新的治疗选择2。若检测到PAM通路异常（如PI3Kα或AKT1突变或PTEN缺失），可选择PI3Kα抑制剂伊那利塞、AKT抑制剂卡匹色替联合内分泌治疗方案，疗效显著，且已获批相关适应证并纳入指南推荐。总之，在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗失败后，建议尽早开展精准基因检测以筛选突变人群，从而指导治疗策略决策与优化，为患者带来更优预后。

医脉通：随着新型ADC药物在HR+晚期乳腺癌治疗中的地位日益重要，能否请您谈谈，在临床实践中有哪些ADC药物可供选择？临床应当如何考量ADC类药物用药顺序？

张频教授中国医学科学院肿瘤医院

对于内分泌治疗不敏感的患者群体，如疾病进展迅速或HR低表达人群，可考虑使用ADC类药物，如针对HER2低表达/超低表达人群的德曲妥珠单抗和靶向Trop-2的ADC类药物等。DESTINY-Breast 04研究结果显示，德曲妥珠单抗治疗经治的HR+/HER2-乳腺癌患者的中位PFS达10.1个月，相较于化疗组（vs. 5.4个月）延长近一倍；DESTINY-Breast 06研究结果显示，德曲妥珠单抗较化疗组也显著延长中位PFS（13.3 vs 8.5个月）3,4。此外，研究表明，约80% 乳腺癌患者存在Trop-2过表达，这种高表达特征与肿瘤远处转移以及更严重的TNM分期密切相关，并可能促进耐药性发展5。国内已获批的靶向Trop-2的ADC类药物如戈沙妥珠单抗及德达博妥单抗均在内分泌耐药及化疗后的HR+/HER2-乳腺癌患者患者中显示出良好疗效，相较于单药化疗可显著延长中位PFS，为内分泌治疗及一二线化疗失败患者提供了新的选择6,7。

关于ADC类药物的临床应用顺序，现有证据支持HER2低表达乳腺癌患者可优先考虑德曲妥珠单抗。虽然Trop-2 ADC对HER2-/低表达人群有效，但基于现有临床数据，可作为后线治疗选择。Trop-2 ADC能否提升至一线用药，尚需等待后续临床试验数据验证。

医脉通：耐药是HR+晚期乳腺癌治疗中不可回避的难题。能否请您谈谈，应如何区分原发性耐药和继发性耐药？如何基于患者个体基因特征、疾病进展情况等，及时调整治疗方案以实现治疗优化，更优获益？

张频教授中国医学科学院肿瘤医院

内分泌治疗耐药类型可分为原发性耐药和继发性耐药两种。原发性耐药的定义为：在内分泌辅助治疗两年内出现疾病的复发进展或复发转移后一线内分泌治疗PFS短于6个月。继发性耐药的定义为：内分泌辅助治疗超过两年且停药一年内出现疾病进展，或一线内分泌治疗的PFS超过六个月但后续内分泌治疗中疾病进展，提示前期对内分泌治疗敏感但后期发生获得性耐药。原发性耐药可能与肿瘤生物学特征相关，尽管HR+但对内分泌治疗反应不佳。

目前临床实践中，准确区分耐药类型仍具有挑战性，临床主要通过肿瘤组织病理学检测初步评估潜在耐药机制。例如，ESR1突变是HR+晚期乳腺癌患者接受芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6抑制剂治疗后常见的继发性耐药机制。而某些特定肿瘤生物学特征，如初始治疗阶段检测到PI3K、AKT或mTOR通路改变，通常提示可能存在原发性耐药。

随着相关生物标志物研究的深入和靶向治疗药物的研发和获批上市，区分耐药类型对临床决策具有重要指导价值，内分泌治疗联合靶向药物的策略成为新的研究方向，有望为患者带来新的希望，期待进一步研究验证。

专家简介

- 张频教授 -中国医学科学院肿瘤医院

主任医师、教授、博士研究生导师北京医学会乳腺疾病分会副主任委员中国女医师协会乳腺专业委员会副主任委员北京乳腺病防治学会内科专业委员会副主任委员中国老年学会乳腺癌分委会副主任委员中国研究型医院学会乳腺专业委员会常委中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会常委中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员北京医师协会乳腺疾病专家委员会委员

参考文献：[1] Wee P,Wang Z.Epidermal growth factor receptor cell proliferation signaling pathways[J].Cancers,2017,9(5):52.[2] Bidard FC, Kaklamani VG, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial [published correction appears in J Clin Oncol. 2023 Aug 10;41(23):3962.[3] Carlos H. Barrios, et al.DESTINY-Breast06 (DB-06) post-hoc analysis by physician’s choice of chemotherapy (TPC): Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs TPC in hormone receptor–positive (HR+), HER2-low or -ultralow metastatic breast cancer (mBC).ESMO BC;299MO[4] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690[5] Liao S, et al. Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors. Drug Dev Res. 2021, 82(8):1096-1110.[6] Sara M Tolaney, et al. 2025 ASCO Abstract LBA1008[7] Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Sacituzumab Govitecan in Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2022;40(29):3365-3376. doi:10.1200/JCO.22.01002

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