乳腺癌复发或将被终结？研究发现，“老药新用”可清除“潜伏癌细胞”！

      乳腺癌患者最害怕的不是治疗过程，而是多年后突如其来的复发。如今，科学家首次找到“揪出并清除潜伏癌细胞”的方法，让复发风险大大降低。

      据9月3日的ScienceDaily报道，美国宾夕法尼亚大学的科学家首次证明，可以在乳腺癌康复者体内检测出潜伏的癌细胞，并利用“旧药新用”的方法将其清除，从而可能阻止乳腺癌复发。在一项临床试验中，现有药物成功清除了大多数参与者体内的潜伏细胞，使其三年无复发生存率超过90% 。这项发现为主动预防乳腺癌复发开辟了新纪元，为饱受复发恐惧困扰的患者带来了新的希望。

       清除乳腺癌“休眠细胞”

能够引发乳腺癌复发的“休眠癌细胞”，如今可以通过现有药物检测并消除，从而显著提高生存率。在一项首创的、由联邦资助的临床试验中，研究人员首次证明，可以识别出体内仍有休眠癌细胞、复发风险更高的乳腺癌康复者，并利用“旧药新用”的方法有效清除这些细胞。研究由宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心和佩雷尔曼医学院科学家领导，成果已发表于9月2日的《自然·医学》杂志上。

论文摘要

       乳腺癌复发可能源于潜伏在骨髓和其他部位的休眠扩散性肿瘤细胞（DTCs）。临床上，DTCs 与乳腺癌复发和死亡风险独立相关。小鼠模型的临床前研究发现，自噬（autophagy）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路是肿瘤休眠和逃逸的关键机制。随后，我们测试了通过氯喹或羟氯喹（HCQ）抑制自噬，以及通过雷帕霉素（RAPA）或依维莫司（EVE）抑制 mTOR 信号，在短期与长期抑制下对残余肿瘤细胞（RTC）负荷和无复发生存期（RFS）的影响。

       在携带休眠RTC的小鼠中，单独抑制 mTOR 或与自噬抑制联合应用，均能降低RTC负荷，并以依赖治疗时长的方式改善RFS。RTC数量与RFS呈显著负相关，提示减少RTC可能介导了RFS的改善。为了进行临床转化，我们开展了一项随机II期临床试验（CLEVER），在乳腺癌确诊5年内、骨髓穿刺检测到DTC的康复者中，测试HCQ、EVE或二者联合的疗效。主要终点为可行性与安全性；次要终点包括DTC减少/清除和RFS。

       共51名DTC阳性患者入组：HCQ组15例，EVE组15例，HCQ+EVE组21例。治疗总体可行且耐受性良好，仅1例因3级毒性提前停药。中位随访42个月时，三年RFS在HCQ、EVE和HCQ+EVE组分别为91.7% 、92.9% 和100% 。与未清除DTC的患者相比，清除DTC的患者RFS更高（风险比HR=0.21，95% 置信区间0.01–3.4）。

       后验概率分析显示，与单纯观察相比，接受3个周期HCQ、EVE或HCQ+EVE治疗的患者，DTC减少或不可检测的概率为98% –99.9% ，预计DTC减少幅度分别为80% 、78% 和87% 。这些结果提供了概念验证：在乳腺癌幸存者或小鼠模型中，使用HCQ、EVE或两者联合靶向休眠RTC，可清除微小残留病灶（MRD），支持进一步开展确证性的人类随机对照临床试验。（ClinicalTrials.gov注册号：NCT03032406）

       虽然乳腺癌的生存率因检测和治疗进步而不断提高，但一旦复发，目前仍无法治愈。约30% 的患者最终会复发，只能依赖长期、无限期的治疗，却无法彻底根除癌细胞。部分乳腺癌，如三阴性和HER2阳性，通常在数年内复发；而雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌甚至可能在数十年后复发。迄今为止，医学上尚无方法能实时识别潜伏癌细胞并提前干预，以避免无法治愈的复发。

      关键试验结果

在一项包含51名乳腺癌康复者的随机II期临床试验中，现有药物清除了80% 的患者体内的休眠肿瘤细胞。三年无复发生存率在单药治疗组超过90% ，而在双药联合治疗组则达到100% 。研究负责人、乳腺癌研究教授安吉拉·德米凯莱（Angela DeMichele）博士表示：“治疗结束后，乳腺癌幸存者普遍担心癌症是否会卷土重来。我们一直不知道癌症何时、是否会复发，这正是我们要解决的问题。研究显示，监测并清除休眠肿瘤细胞的策略切实可行，我希望这能推动更多研究。”

把握“癌细胞沉睡期”的窗口

研究基于此前的发现：部分乳腺癌患者在治疗后体内仍潜伏着“休眠细胞”，又称微小残留病灶（MRD），它们可能在数年甚至数十年后被激活。由于这些细胞处于“休眠”状态且分布分散，标准影像学检查无法发现。一旦休眠细胞被激活并扩散至血液中，就会引发转移性乳腺癌。有MRD的患者复发风险更高，总体生存率更低。

     研究的资深作者、癌症生物学系主任刘易斯·乔多什（Lewis Chodosh）博士指出：

   “休眠阶段其实是最佳干预窗口。令人惊讶的是，一些对活跃癌细胞无效的药物，却能清除这些休眠细胞。这说明休眠细胞的生物学机制与活跃癌细胞完全不同。”

        在小鼠实验中，研究团队发现两种已获FDA批准用于其他疾病的药物，能够有效清除MRD，显著延长无癌生存期。这些药物作用于自噬和mTOR信号通路，而这正是休眠肿瘤细胞赖以生存的关键机制。

      临床转化与未来方向

德米凯莱团队首先筛选了在过去五年内完成治疗、影像学检查无异常的乳腺癌康复者，并检测其骨髓中是否存在休眠细胞。

    检测出休眠细胞的患者被纳入II期 CLEVER临床试验，接受单药或双药联合治疗，共6个周期。经过6–12个月治疗，大多数患者体内的休眠细胞被清除。中位随访42个月，仅有两名患者复发。

        德米凯莱表示：“我们希望为患者提供比‘观望等待’更好的选择。这些结果表明，我们的方向是正确的。”

         目前，团队已启动两项更大规模的研究——ABBY临床试验和PALAVY临床试验，在全美多家癌症中心开展，以进一步验证CLEVER研究结果。

       科学的进步让乳腺癌的未来不再只是“治疗—等待—担忧”的循环，而是主动出击、提前防御。对于患者和家人而言，这不仅是数据上的突破，更是生活中的安心与希望。