BRCA1和BRCA2致病性变异携带者双侧输卵管卵巢切除术的长期健康结局

小五

来源:觅健 2025-05-16 11:47:04

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关键词：BRCA卵巢癌

Hend Hassan

稻草人学习笔记

2025年05月13日 08:40

广东

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2025年5月7日《Lancet Oncology》杂志在线发表了文章《Long-term health outcomes of bilateral salpingo-oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 pathogenic variant carriers with personal history of breast cancer: a retrospective cohort study using linked electronic health records》（BRCA1和BRCA2致病性变异携带者双侧输卵管卵巢切除术的长期健康结局：一项基于电子健康记录的回顾性队列研究）。该研究通过英国国家癌症登记数据库（NCRD）与医院统计数据库（HES-APC）的链接，对1995-2019年间3,423例BRCA1/2致病性变异合并乳腺癌病史患者进行回顾性队列分析。研究发现：BSO实施率存在显著种族差异（黑人女性OR=0.48，亚裔女性OR=0.47，均低于白人女性），且与全因死亡率风险降低48% （HR=0.52，95% CI 0.41-0.64）、乳腺癌特异性死亡率风险降低45% （HR=0.55，0.42-0.70）相关，同时降低二次非乳腺癌风险41% （HR=0.59，0.37-0.94）。研究未发现BSO与心血管疾病（HR=0.73）、缺血性心脏病（HR=1.04）或抑郁症（HR=0.94）的显著关联，支持对BRCA携带者推荐该手术（中位随访5.5年，数据截至2022年）。研究背景BRCA突变携带者的癌症风险BRCA1和BRCA2基因致病性变异携带者一生中患乳腺癌和卵巢癌的风险显著升高。到80岁时，BRCA1携带者的乳腺癌累积风险为45% -72% ，卵巢癌风险为11% -44% ；BRCA2携带者的乳腺癌风险为45% -69% ，卵巢癌风险为11% -44% 。对于已确诊乳腺癌的BRCA突变携带者，卵巢癌的相对风险较非携带者更高（BRCA1为33倍，BRCA2为12倍），10年累积风险分别达13% 和7% 。预防性手术的临床实践目前国际指南推荐对未患癌的BRCA突变携带者以及有乳腺癌病史的携带者实施双侧输卵管卵巢切除术（BSO），以降低卵巢癌风险。BSO的推荐年龄为BRCA1携带者35-40岁，BRCA2携带者40-45岁。尽管BSO可降低80% 的卵巢癌风险，但其长期健康影响（如心血管疾病、代谢综合征、骨健康及心理健康）仍需在BRCA突变人群中进一步评估。既往研究的局限性现有证据存在以下局限性：1. 人群异质性：多数研究基于未患癌人群或普通人群，缺乏对乳腺癌患者的专门分析；2. 方法学缺陷：存在癌症相关检测偏倚、永生时间偏倚和混杂因素控制不足；3. 结局指标局限：主要关注死亡率，缺乏对心血管疾病、抑郁等长期结局的系统评估；4. 种族差异：BSO使用率的种族和社经差异尚未在人群层面量化。本研究的创新性本研究首次通过英国国家疾病登记系统（NCRD）与医院统计数据库（HES-APC）的链接，建立包含3,423例BRCA突变乳腺癌患者的回顾性队列，具有以下突破：使用真实世界数据评估BSO的长期结局；系统分析心血管疾病、抑郁等非癌症结局；揭示种族和社经地位对BSO实施率的影响；采用多重填补处理缺失数据，并通过时间依赖性协变量控制永生时间偏倚。研究方法研究设计与人群数据来源：英国国家癌症登记数据库（NCRD）、医院统计数据库（HES-APC）、NHS基因检测实验室数据（1995-2019年）纳入标准： 20-75岁女性首次诊断为乳腺癌（1995-2019年）经基因检测确认为BRCA1/2致病性变异携带者排除标准：乳腺癌诊断前接受过子宫切除术或卵巢切除术初诊时为IV期乳腺癌随访开始前已出现研究结局事件变量定义与测量暴露变量：BSO（通过OPCS-4手术编码Q221/Q223识别）结局指标：死亡率（全因、乳腺癌特异性、非乳腺癌特异性）二次非乳腺癌（除外非黑色素瘤皮肤癌）心血管疾病、缺血性心脏病、脑血管疾病对侧乳腺癌、抑郁症协变量：人口学特征（年龄、种族、社经剥夺指数）肿瘤特征（分期、分级、激素受体状态）治疗史（化疗、放疗、内分泌治疗）合并症（Charlson合并症指数）统计方法1. 多重填补：对肿瘤特征缺失数据采用链式方程法生成12个填补数据集2. BSO使用率分析：多因素logistic回归（调整年龄、诊断年份、种族等）3. 长期结局分析： Cox比例风险模型（BSO作为时间依赖性变量）分层分析（按基因型、BSO年龄分层）敏感性分析（排除二次癌症患者、调整对侧乳房切除术）4. 软件：R语言（version 4.1.0）图1：研究流程图

研究结果基线特征（表1）队列共纳入3,423例患者（BRCA1：1,674例，BRCA2：1,740例，双突变9例），中位随访5.5年（IQR 3.4-8.2）种族分布：白人88.7% 、亚裔5.0% 、黑人1.7% 、混合0.8% 、其他2.2% BSO实施率：整体54.3% （BRCA1：50.8% ，BRCA2：57.5% ）BSO相关因素（多因素logistic回归）：黑人（OR=0.48 vs 白人，95% CI 0.34-0.67）和亚裔（OR=0.47）使用率显著更低最富裕地区使用率较最贫困地区高38% （OR=1.38，95% CI 1.10-1.72） ER阳性肿瘤患者BSO率更高（OR=1.83，95% CI 1.50-2.24）表1：研究对象的基线特征及其与接受双侧输卵管卵巢切除术（BSO）的相关性

死亡率分析（表2）全因死亡率：BSO组风险降低48% （HR=0.52，95% CI 0.41-0.64） BRCA1：HR=0.62（0.44-0.86） BRCA2：HR=0.44（0.33-0.60）乳腺癌特异性死亡率：总体风险降低45% （HR=0.55，0.42-0.70） BRCA1：HR=0.62（0.42-0.92） BRCA2：HR=0.48（0.34-0.68）非乳腺癌死亡率：无显著差异（HR=0.72，0.45-1.16）表2：双侧输卵管卵巢切除术（BSO）与长期结局的关联性分析：整体人群与基因特异性分析

非癌症结局（表2）心血管疾病：总体风险降低27% （HR=0.73，0.53-1.01）脑血管疾病：风险显著降低68% （HR=0.32，0.11-0.90）抑郁症：无关联（HR=0.94，0.62-1.42）对侧乳腺癌：风险无差异（HR=1.18，0.64-2.16）年龄分层分析（图2-3）BSO时机与死亡率：乳腺癌诊断<45岁且BSO≥45岁：全因死亡风险降低65% （HR=0.35，0.23-0.52）乳腺癌诊断<45岁且BSO<45岁：风险降低29% （HR=0.71，0.53-0.94）二次非乳腺癌风险：总体降低41% （HR=0.59，0.37-0.94）图2：按诊断时年龄和接受BSO时的年龄分层的死亡率结局关联性分析

（可能通过交互作用检验或分层森林图展示年龄对BSO获益的影响）图3：按诊断时年龄和接受BSO时的年龄分层的其他长期结局关联性分析

（涵盖心血管疾病、二次癌症等非死亡率结局的分层分析）讨论核心发现本研究首次在BRCA突变乳腺癌人群中证实，BSO不仅能降低41% 的卵巢癌风险，还与全因死亡率降低48% 、乳腺癌特异性死亡率降低45% 相关。更重要的是，未观察到BSO对心血管疾病、缺血性心脏病或抑郁症风险的显著影响，这为临床决策提供了关键的安全性证据。与既往研究的对比1. 死亡率获益：与Kotsopoulos等人在未患癌人群中的发现（全因死亡风险降低28% ）相比，本研究显示乳腺癌患者的获益更显著，可能归因于： BRCA2携带者比例较高（ER阳性肿瘤更多）卵巢雌激素生成停止对激素敏感型乳腺癌的额外保护2. 心血管安全性：与普通人群研究（BSO增加心血管风险）不同，本队列未发现显著关联，可能机制包括：更早启动激素替代治疗（HRT）BRCA携带者更积极的心血管风险因素管理研究随访时间较短（中位5.5年）

临床实践启示决策支持：应优先建议BRCA突变乳腺癌患者接受BSO，特别是： BRCA2携带者（获益更显著） ER阳性肿瘤患者（OR=1.83实施率更高）公平性改善：需针对性提高少数族裔（黑人/亚裔）和贫困地区患者的BSO可及性研究优势与局限优势：基于人群的全国性数据（避免选择偏倚）多重填补和时间依赖性协变量控制方法学优势同时评估癌症与非癌症结局局限性：缺乏HRT使用数据未记录家族史（可能影响二次癌症风险估计）抑郁症诊断可能低估（依赖住院编码）未来方向1. 延长随访：评估绝经相关结局（骨质疏松、认知功能）2. 机制研究：解析BSO对不同BRCA亚型肿瘤生物学的影响3. 手术时机优化：比较早期BSO与延迟卵巢切除的获益风险比结论本研究为BRCA突变乳腺癌患者的BSO决策提供了迄今为止最全面的证据基础，证实该手术不仅能降低癌症相关风险，且未增加主要非癌症并发症。这些发现应被整合至国际指南，并用于指导遗传咨询中的个性化风险评估。内容来源：https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(25)00156-1/fulltext

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