三款 CDK4/6 抑制剂的对比及临床成败分析

小五

来源:觅健 2025-04-25 01:56:14

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关键词：临床试验

原创

王燕生

有理就听你的

2025年03月31日 17:57

北京

25人

激素受体阳性（HR+）乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型，约占所有乳腺癌的 70% 。当前一线 HR+ 乳腺癌（绝经后）的首选推荐疗法为芳香化酶抑制剂（包括来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）+ CDK4/6 抑制剂。因此，CDK4/6 抑制剂拥有广阔的市场空间。现在全球市场上有三款CDK4/6 抑制剂，分别是哌柏西利（Palbociclib）、瑞波西利（Ribociclib）和阿贝西利（Abemaciclib）。在此，我们汇总一下这三个药物临床前和临床的数据，并分析一下为什么有些药物会对某些终点或试验失败。最后我们简单展望一下 CDK 靶向药物未来的发展以及更广泛的 HR+ 乳腺癌治疗的趋势。细胞周期及其调控机制简介细胞繁殖是通过一系列称为细胞周期的复杂事件驱动的，其中染色体和其他成分被复制，然后分布到两个子细胞中。而复杂的调节蛋白网络控制着细胞周期各个步骤的进展。我们先来简单回顾一下细胞周期。细胞繁殖的核心事件是染色体复制，发生在 S 期，然后是染色体分离和核分裂（有丝分裂）和细胞分裂（胞质分裂），统称为 M 期。G1 期是 M 期和 S 期之间的间隙期，G2 期是 S 期和 M 期之间的间隙期。有丝分裂可以进一步细分为前期，中期和后期。在前期，核膜破裂，微管形成有丝分裂纺锤体，染色体凝结。在中期，染色体通过着丝粒完全附着在微管上。在后期，运动蛋白和纺锤体微管的缩短将姐妹染色单体拉向相反的纺锤体极。染色体移动到纺锤体极后，染色体解聚。细胞在子细胞核周围重新组装核膜并发生胞质分裂。2001 年，Leland Hartwell、Tim Hunt 和 Paul Nurse 因阐明了真核生物细胞分裂的主要调节因子而获得诺贝尔生理学/医学奖。他们对细胞周期研究的一个关键发现是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）控制细胞周期的进程。CDK 有三个关键特征：CDK 仅在与调控性的细胞周期蛋白（Cyclin）结合时才具有活性；细胞含有不同类型的 CDK，这些 CDK 会启动细胞周期的不同事件；并且细胞有多种机制来确保不同的 CDK 仅在它们触发的细胞周期阶段处于活性状态。三种主要细胞周期蛋白类型（G1/S 周期蛋白，S 周期蛋白和 M 周期蛋白）的水平在细胞周期的不同阶段中振动，Cyclin-CDK 复合物的周期变化为驱动细胞周期事件的提供基础（如下图所示）。一般来说，CDK 水平是恒定的，并且比细胞周期蛋白水平高很多，因此，CDK 的活性由细胞周期蛋白水平决定。最后，APC/C（后期促进复合物或周期体）启动有丝分裂后期并结束有丝分裂。CDK 4/6 的生理和病理作用及早期 CDK 抑制剂的努力CDK 家族的成员为丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，其主要成员的功能和结构大小（人类）见下表。具体到 CDK 4/6，它们与细胞周期蛋白 D 结合，形成复合物，驱动细胞从 G1 期进入 S 期，这一过程通过磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb），释放转录因子 E2F，促进DNA复制和细胞分裂。HR+ 乳腺癌细胞对 CDK4/6 抑制敏感，这是因为在 HR+ 乳腺癌中，雌激素信号通路激活导致细胞周期蛋白 D1 过表达，增强 CDK4/6 活性，进而磷酸化 Rb 蛋白，释放转录因子 E2F，促进肿瘤细胞增殖。并且细胞周期蛋白 D1 是雌激素受体的转录靶点，可通过持续表达介导 HR+ 乳腺癌的内分泌药物的耐药性。因此，选择性抑制 CDK4/6 激酶活性，阻止 Rb 蛋白磷酸化，使细胞停滞在 G1 期，可以抑制肿瘤增殖，且可以克服内分泌药物的耐药性。第一代 CDK 靶向抑制剂（flavopiridol、roscovitine、olomucine）是非特异性、泛 CDK 抑制剂，于 1990 年代进入临床试验，被发现无效。第二代 CDK 抑制剂被设计为更具选择性（dinaciclib、AT7519、R547、SNS-032、BMS-387032、AZD5438、AG-024322）。其中，Dinaciclib 是一种 CDK1/2/5/9 抑制剂，被评估用于治疗乳腺癌患者，但其毒性很大，I 期临床约 60% 患者发生严重不良事件，II 期该比例更升至 74% 。从前两代CDK 抑制剂中吸取的教训是，毒性通常会限制其临床应用。人们提出了导致观察到毒性的可能机制——对作用机制缺乏清晰的理解、药物的非特异性以及不适当的 CDK 家族选择性。因此，人们将注意力集中在 CDK4/6 选择性抑制剂上，出现了现在临床应用的第三代抑制剂。三款第三代 CDK4/6 抑制剂的临床前和药代动力学对比目前在全球获批上市的三款 CDK4/6 抑制剂分别为辉瑞的哌柏西利，诺华的瑞波西利，和礼来的阿贝西利。它们的分子结构以及与 CDK6 的结合作用如下图所示，图中红色虚线表示氢键，数字表示距离（Å）。从分子骨架上看，瑞波西利和哌柏西利较为接近，而阿贝西利则属于另一种分子骨架。下面的药效学数据源于[1]，这是辉瑞科学家对这三个分子做的研究。由于使用相同的细胞系等实验材料，和几乎相同的操作，这个数据更接近于头对头比较，比一般临床前纸面上数据对比价值高得多。在这里我们重点看一下三个 CDK4/6 抑制剂的选择性，哌柏西利对于 CDK4 和 CDK 6 的结合亲和力基本一样，瑞波西利相对于更偏向抑制 CDK4，其对于 CDK4 的亲和力大约是 CDK 6 的 4 倍左右，而阿贝西利对于 CDK4 的亲和力大约是 CDK 6 的 9 倍左右，是这三者中最偏向于抑制 CDK4 的。另外，除了 CDK4/6 的抑制外，阿贝西利还显示出对 CDK9 的抑制，相应地，它对于肠道细胞也有最大的影响。下表[2]总结了这三个 CDK4/6 抑制剂的药代动力学数据。由于中性粒细胞减少的不良反应，哌柏西利和瑞波西利不能连续给药，只能给 3 周停药 1 周；但阿贝西利可以连续给药，无需间歇性给药。另外，对包括 70 名未经选择的患者使用哌柏西利单药的研究仅导致 1 例部分缓解[3]；结构相似的瑞波西利也具有相似的单药疗效（n = 70，1 例部分缓解）[4]；而阿贝西利具有显著的单药活性（n = 36，9 例部分缓解）[4]。究其原因，可能是由于抑制 CDK4/6 只能阻止细胞增殖而没有细胞杀伤性，仅对 CDK 家族选择性抑制的哌柏西利和瑞波西利单药疗效有限。而下面的对于激酶谱的选择性研究显示阿贝西利除了抑制 CDK 激酶，还抑制 DYRK、PIM、HIPK 和 CaMK 等激酶家族，单药活性也许是由于抑制这些“脱靶”激酶产生的（这也是小分子化药有些玄学的地方）。

总结一下这三款 CDK4/6 抑制剂的差异：哌柏西利对 CDK4 和 CDK6 具有相等的效价强度，而瑞波西利和阿贝西利对 CDK4 的效价强度明显更强（瑞波西利是 4 倍，阿贝西利是 9 倍）。与哌柏西利和瑞波西利相比，阿贝西利的血液学毒性较小，这可能是由于更特异性地选择了 CDK4，允许连续每日给药而非中断给药。除了抑制 CDK4/6 外，阿贝西利还显示出对 CDK9 的抑制。也许这就是阿贝西利显示出特有的肠道毒性的原因。哌柏西利和瑞波西利单药疗效较弱，需要与内分泌治疗联合使用，而阿贝西利则显示了单药活性。一线临床试验数据的对比这三个 CDK4/6 抑制剂分别做了一线临床试验，其设计对比如下表所示。入选人群为无既往治疗的 HR+ HER2- 晚期乳腺癌女性患者。都是 add on 设计，其中哌柏西利临床试验 Paloma-2 和瑞波西利临床试验 Monaleesa-2 的对照是来曲唑，而阿贝西利临床试验 Monarch 3 的对照是来曲唑或阿那曲唑。主要终点都是 PFS，Paloma-2 和 Monaleesa-2 的次要终点是 OS 和 ORR，而 Monarch 3 的次要终点只有 ORR，OS 是更加探索性质的终点。样本量方面 Paloma-2 和 Monaleesa-2 都是 660 多，而 Monarch 3 的样本量最少只有不到 500，而且是 2:1 比例随机分配患者（当然样本量小和该试验 OS 的性质不无关系）。

下表总结了这三个临床试验的结果[5][6][7]。三个研究都达到主要终点 PFS，但是只有瑞波西利做出统计学显著的 OS 获益。从安全性上来说，哌柏西利和瑞波西利都有更大的血液学毒性，而阿贝西利的中性粒细胞减少相对较好；瑞波西利有相对明显的心脏毒性，4.5% 的患者出现 QTc 间期延长；而阿贝西利有较严重的胃肠道不良反应。最后，我们看到 Monarch 3 研究中阿贝西利的停药率比较高为 20% ，其它两项研究这个比例控制的还不错。

我们可以简单分析一下 Paloma-2 和 Monarch 3 研究未达到 OS 终点的可能原因。Paloma-2 研究中，哌柏西利组有 11.8% 的患者和安慰剂组 26.7% 的患者在研究后接受了后续 CDK4/6 抑制剂治疗。因此，潜在交叉和研究后 CDK4/6 抑制剂使用的不平衡可能代表未获得统计学显著 OS 结果的潜在混杂因素。而 Monarch 3 研究未达到 OS 终点的可能原因为，较小的样本量、把握度低的随机化比率（2:1）和 OS 更多为探索性终点的性质，以及交叉效应都可能会影响证明 OS 统计显著性的能力，另外阿贝西利的停药率比例高也可能对结果有一定的影响。辅助治疗的数据对比对于早期乳腺癌的辅助治疗，这三个 CDK4/6 抑制剂也分别做了三项研究[8][9][10]，下表是对其设计和主要终点数据的总结。哌柏西利临床试验 Pallas 和瑞波西利临床试验 Natalee 的人群都是 II 期或 III 期的 HR+、HER2- 早期乳腺癌患者；而阿贝西利 MonarchE 研究的人群有所不同，为早期复发风险高 HR+、HER2- 的淋巴结阳性早期乳腺癌患者。设计也都是 add on 设计，对照为标准内分泌辅助治疗。主要终点都是侵袭性无病生存期（iDFS），样本量基本相当都超过 5000 人。临床数据方面，Natalee 和 MonarchE 的主要终点都得到统计学显著结果，但 Pallas 没有做出。另外 Pallas 的早期停药率也显著比其他两个研究多不少。我们简单分析一下 Pallas 研究失败的原因。首先，从机理上讲，CDK4/6 抑制剂具有的细胞抑制作用，可阻止细胞增殖而不是杀死细胞。在辅助治疗中，残留的休眠细胞可能会在治疗停止后恢复生长，这点与细胞毒性疗法不同。其次，与阿贝西利的 MonarchE（16% ）和瑞波西利的 Natalee 停药率（19% ）相比，哌柏西利的副作用（例如中性粒细胞减少）导致更高的剂量减少率（36% ）和停药率（42% ）。减少对药物的暴露可能会降低治疗效果，如机理原因所示。最后，Pallas 研究没有像 MonarchE 一样选择更容易做出显著差异的高危人群也可能是失败的潜在原因。展望经过三代 CDK 抑制剂的开发，人们终于找到相对可靠的激酶亚型并将药物成功推向市场。但目前的 CDK4/6 抑制剂依然会有些问题，比如血液毒性。当前普遍认为 CDK6 的抑制是引起比较严重血液毒性的原因。因此目前的一个方向是做对 CDK4 选择性更强的抑制，辉瑞目前正在研发其 CDK4 抑制剂 Atirmociclib（PF-07220060），更详细的介绍可以看辉瑞选择性CDK4抑制剂Atirmociclib (PF-07220060)，目前处于临床3期。近日其共晶结构已经上传，结合模式如下图。黄传龙, 张双，公众号：CADD谈药浅谈辉瑞选择性CDK4抑制剂Atirmociclib (PF-07220060)另外的方向如上面介绍 CDK4/6 作用的图所示，启动 S 期需要 CDK2 的作用，因此开发 CDK2/4(/6) 也是方向之一。当然，还有其他的形式，比如 PROTAC 类型的降解剂以解决抑制剂的耐药情况。从更大的视角来看 HR+ 乳腺癌这个市场的话，SERD 领域也陆续开发了氟维司群的接班人，将来也许对内分泌治疗市场是很大变革。Arvinas 和辉瑞联合开发的 PROTAC 虽然在三期临床 VERITAC-2 的结果不甚理想，不过在 ESR1 突变人群中还是达到主要终点的，获批没有太大问题。另外还有选择性的 PI3K 抑制剂在 PIK3CA 突变人群也显示了显著生存获益。总体来说，由于 HR+ 乳腺癌市场巨大，吸引了很多生物医药公司在这个领域角逐，希望今后可以为患者带来更多革命性的药物。参考文献Mol Cancer Ther . 2016 Oct;15(10):2273-2281.Drugs (2021) 81:317–331.Br J Cancer 2011;104:1862–8.Clin Breast Cancer 2016;16:8–17.J Clin Oncol 42:994-1000.N Engl J Med 2022;386:942-50.Ann Oncol . 2024 Aug;35(8):718-727.J Clin Oncol 40:282-293.N Engl J Med 2024;390:1080-91.J Clin Oncol 38:3987-3998.

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