脂质代谢重编程：乳腺癌进展和肿瘤微环境中的无名英雄--上

小五

来源:觅健 2025-03-16 14:09:35

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关键词：三阴性乳腺癌化疗布加替尼他莫昔芬拉帕替尼

Mengting Wan 糖果读书笔记

2025年03月12日 15:18 北京听全文

脂质代谢重编程：乳腺癌进展和肿瘤微环境中的无名英雄

摘要

异常的脂质代谢是癌症的一个公认特征，值得注意的是，乳腺癌（BC）源于脂质丰厚的微环境，并且在很大程度上依赖于脂质代谢重编程来满足其发育需求。在本次综述中，重新审视了脂质代谢在BC中的关键作用，强调了它对肿瘤进展和肿瘤微环境的影响。首先，阐明了BC中脂质代谢的整体格局，突出其在肿瘤进展和患者预后中的作用，考虑到脂质也可以作为信号分子，接下来描述了BC细胞与肿瘤微环境中其他细胞成分之间的脂质信号交换。此外，从脂质代谢过程、脂质相关转录因子和免疫疗法的角度总结了针对脂质代谢的治疗潜力。最后，讨论了脂质靶向治疗在乳腺癌中的临床应用可能性和相关问题，并提出了随着时空多组学的进展而产生的新研究方向。

引言

乳腺癌（BC）已成为全球最常被诊断的恶性肿瘤。在女性所有癌症诊断中占31% ，预计到2040年全球发病率将再增加40% 。尽管生存率有所提高，乳腺癌所带来的整体疾病负担仍然相当庞大，且它在中国30至60岁女性中仍是主要的死亡原因。乳腺癌历史上根据受体和蛋白表达被分为三种主要亚型：激素受体阳性（HR + ，约70% ）、HER2阳性（HER2 + ，约20% ）和三阴性（约10% ）。每种亚型均表现出不同的临床和分子特征，需要量身定制的诊断和治疗策略。近期分子生物学的发展促进了如Oncotype等平台的创建，这些平台提供预后和预测性见解，以指导患者的辅助化疗选择。与此同时，新型治疗药物类别，如免疫检查点抑制剂（ICB），已被开发用于明确攻击肿瘤微环境（TME），而非肿瘤细胞本身。这种方法在靶向治疗中提供了一种新范式，特别是在肿瘤细胞缺乏可操作靶标的情况下。因此，深入了解乳腺癌潜在的分子机制，以识别新的信号通路标志物，是极为重要的。代谢重编程已成为癌症的一个关键特征。除了广泛研究的葡萄糖和谷氨酰胺代谢重编程外，脂质代谢近年来在肿瘤细胞中逐渐被认可为一个重要途径。脂质主要分为脂肪酸（FAs）、胆固醇和磷脂。脂质在结构上至关重要，作为磷脂双层的关键组成部分，并可以与蛋白质结合，作为脂质锚定。此外，脂质还可以作为强效信号分子，发挥能量角色，以甘油三酯的形式促进能量的长期储存。由于脂质代谢在肿瘤启动中的重要作用，它正日益引起研究兴趣，进展和转移。乳腺癌细胞经常经历脂质代谢重编程，这种重编程特征表现为增强的脂质摄取、脂质合成、脂肪酸氧化和脂质储存。这些适应性变化使乳腺癌细胞能够在缺氧和营养缺乏的条件下生存和增殖，这一点将在后续部分中讨论。考虑到脂质代谢在许多关键细胞过程中所起的作用，阐明其在乳腺癌发展和进展中的作用至关重要。

除了调控肿瘤细胞的生物特性外，大量证据表明，脂质还会影响肿瘤微环境中免疫细胞的功能和状态。肿瘤细胞通过分泌信号分子和代谢物，积极改变肿瘤微环境（TME），从而影响TME内非肿瘤细胞的功能。与此同时，非肿瘤细胞中的脂质代谢重编程促使环境趋向免疫抑制表型，这支持肿瘤的进展。了解不同细胞类型在TME中诱导的脂质代谢变化及其与脂质的相互作用，对于开发更有效的癌症治疗至关重要。考虑到脂质代谢在乳腺癌（BC）进展中的重要作用以及脂质对TME的重大影响，本文综述了乳腺癌中脂质代谢重编程的最新进展。此外，还总结了潜在的治疗靶点，为未来的研究和临床应用提供了见解。

脂质摄取和运输在乳腺癌中的失调

最近的观察表明，癌细胞从其环境中吸收脂肪酸的能力作为一个重要的代谢标志。值得注意的是，发生在脂肪细胞群体丰富的组织中的乳腺癌更倾向于吸收外源性脂肪酸以促进肿瘤发展。先前的研究已经证明，在脂质丰富的细胞外环境中，增强的细胞外脂质可用性会增强乳腺癌细胞内部的脂肪酸运输。多种膜相关转运蛋白参与脂肪酸的摄取和运输，包括CD36、脂肪酸转运蛋白（FATPs）和脂肪酸结合蛋白（FABPs）。在这些转运蛋白中，CD36在癌症中的研究最为广泛。跨膜蛋白CD36属于B类清道夫受体2型。它是一种多种配体的受体，包括与脂质相关的配体（例如长链脂肪酸）和与蛋白质相关的配体（例如血小板反应蛋白、胶原蛋白I和IV）。在乳腺癌（BC）方面，CD36在HER2阳性耐拉帕替尼的乳腺癌细胞中表现出最高水平，其去除可能诱导细胞凋亡。同时，向源自耐拉帕替尼乳腺癌细胞的异种移植瘤施用抗CD36抗体增加了其对拉帕替尼的敏感性。此外，冯等人也观察到耐拉帕替尼乳腺癌细胞中CD36表达显著增加。值得注意的是，增加的CD36促进了脂肪酸的摄取，以补偿由于HER-2抑制导致的脂肪酸合成减少。CD36在他莫昔芬治疗中的作用与CD36促进的脂肪酸吸收有关，以满足肿瘤细胞增加的新陈代谢需求。在富含脂质的微环境中，与乳腺相关的脂肪细胞释放促进肿瘤生长的分子，通过增强乳腺癌细胞中的CD36表达和脂肪酸吸收。发现高水平CD36的血小板释放多种生长因子和细胞因子，特别是高水平的PDGF-B。随后，PDGF-B激活了PDGFR-β/COX-2信号通路，导致许多促炎因子的升高。因此，增强了肿瘤转移。在临床应用方面，CD36被确定为独立预后指标，能够预测早期HER2阳性乳腺癌中对曲妥珠单抗基础的新辅助治疗的反应。总的来说，CD36在乳腺癌中被认为是药物耐药性和肿瘤微环境重塑的重要调节因子。

脂肪酸结合蛋白（FABPs）因其在介导脂质稳态、膜-蛋白相互作用以及代谢和炎症过程中的作用而受到认可。最新研究发现，FABP的异常表达可能是肿瘤发生的介导因子。在乳腺癌中，FABP4在肿瘤相关巨噬细胞、脂肪细胞和肿瘤细胞之间建立了分子联系。FABP5的去除显著降低了BC细胞与脂肪细胞共培养时的侵袭性，强调了FABP5在脂肪细胞与BC细胞之间相互作用中的关键作用。体内研究表明，缺乏FABP4的小鼠在小鼠乳腺癌模型中表现出肿瘤发展缓慢和存活率提高。此外，FABP5的缺失还在正位注射小鼠BC细胞的动物中显示出肿瘤发展和肺转移的减少。分子研究揭示，FABP5沉默降低了三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中EGFR的表达，FABP5作为EGF诱导的转移信号的重要调节因子。若干研究已证明，脂肪酸转运蛋白在肿瘤-脂肪微环境中的存在与巨噬细胞功能密切相关，并对乳腺癌（BC）具有预后意义。研究发现，FABP4在一特定亚群的巨噬细胞中表现出优先表达，这些巨噬细胞的表型特征为CD11b + F4/80 + MHCII − Ly6C − 。FABP4在巨噬细胞内的存在导致miR-29b通过NF-κB下调，进而抑制IL-6/STAT3信号通路，最终促进肿瘤生长。Liu等人确定了一组特定的巨噬细胞，称为脂质相关巨噬细胞，其特点是脂肪酸转运蛋白和脂质受体的表达升高。以及展示免疫抑制特性和增强的吞噬活性。在个别研究层面，血液中FABP4水平的升高有助于乳腺癌的进展。FABP4的上调在复发性乳腺癌中被注意到，并与不同肿瘤类型患者的较差预后相关。在乳腺癌患者中，循环FABP4和FABP5的水平升高，特别强调了循环FABP4水平作为一种新型独立生物标志物的潜力。值得注意的是，肥胖女性的乳腺癌患者中FABP4水平显著提高，无论其绝经状态如何，这与较大的肿瘤尺寸和较差的预后相关。总之，FABPs作为一种机制，通过促进癌细胞、脂肪细胞和肿瘤相关巨噬细胞之间的相互作用，在与肥胖相关的乳腺癌发生中发挥重要作用。

胆固醇是哺乳动物细胞膜的重要脂质成分，对于维持膜的完整性和流动性以及创造膜微结构至关重要。胆固醇在癌症中的作用引起了越来越多的关注，大量证据表明肿瘤内胆固醇平衡失调。胆固醇稳态的破坏影响各种肿瘤特征，从而通过对多种微环境的重编程促进肿瘤发生、转移和治疗耐药。人类体内的胆固醇来源于食物摄入和内源性细胞的去新合成。胆固醇通常通过低密度脂蛋白受体（LDLR）介导的内吞作用被细胞获取，其中LDLR与血液中的低密度脂蛋白（LDL）结合。形成的LDL-LDLR复合物随后被运输至溶酶体进行降解。此外，ATP结合盒（ABC）转运蛋白也参与胆固醇的运输，并被认为是乳腺癌化疗耐药性的关键角色。值得注意的是，癌症患者的大多数肿瘤组织表现出LDLR的过表达，这支持了癌细胞的快速增殖。此外，血液胆固醇水平的异常与多种癌症风险显著相关。关于乳腺癌，多项证据表明胆固醇摄取的失调促进了癌变过程。具体而言，乳腺癌细胞系中低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-胆固醇）的摄取水平升高，而LDL对满足乳腺癌细胞运动的能量需求至关重要。此外，降低三阴性和HER2过表达乳腺癌细胞中的LDLR表达已被证明可以增加细胞死亡并在高脂血症的背景下减少肿瘤生长。Antalis等人证明，相比于非转移性癌细胞，转移性乳腺癌细胞的LDLR和胆固醇水平显著升高。此外，他们发现抑制MDA-MB-231细胞中PKC和MEK的表达减少了LDLR的表达，并阻碍了细胞迁移。机制研究揭示，EGF介导的EGFR信号通路的刺激导致MDA-MB-468和Mvt1乳腺癌细胞中胆固醇吸收增加，LDLR表达升高。临床上，LDLR的过表达和胆固醇酯的积累与乳腺癌增殖和侵袭性的增强以及不良临床结果相关联。后续部分提供了乳腺癌中脂质摄取和运输的综合概述（见图1）。

乳腺癌中脂质摄取和运输的概述。由于其接近脂肪组织，脂肪细胞是乳腺基质的主要成分，并在乳腺癌的脂质代谢重编程中起着重要作用。来自脂肪组织的细胞外脂质通过特定受体（CD36、FATPs、FABPs、ABC转运蛋白和LDLR）被乳腺癌细胞获取。胆固醇的细胞获取通常是通过LDLR介导的内吞作用进行的，而LDL-LDLR复合物随后被运输至溶酶体进行降解。乳腺癌细胞通常表现出这些转运受体的活性增强，促进脂肪酸的摄取，推动恶性生物行为，并通过乳腺癌细胞、脂肪细胞和免疫细胞之间的脂质运输重塑肿瘤微环境。缩略语：FAs。脂肪酸；CD36，脂肪酸转位酶；FATPs，脂肪酸运输蛋白；FABPs，脂肪酸结合蛋白；LDL，低密度脂蛋白；VLDL，非常低密度脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白；LDLR，低密度脂蛋白受体；ABC，ATP结合盒运输蛋白；TME，肿瘤微环境。

脂质合成在乳腺癌中的失调

Ø脂肪酸生物合成的主要步骤

在典型的生理条件下，只有专门的脂肪生成细胞，例如肝脏、脂肪组织和哺乳期乳腺中的细胞，参与去新生脂肪酸的合成。相比之下，大多数正常细胞依赖于外源脂质的摄取。为了满足对脂质和胆固醇增加的需求，癌细胞通常会上调其内部脂肪酸合成途径，这对于膜的形成、能量的产生以及信号分子的生成至关重要。升高的脂肪生成被公认为是癌细胞的一个关键代谢标志。研究表明，脂肪酸生成的活化在肿瘤发生和肿瘤细胞生存中起着重要作用。脂肪生成的增加也与参与脂肪生成途径的酶的表达和活性增强有关。因此，脂质重编程被认为是癌症进展的重要因素。

脂肪酸合成在细胞质中进行，以乙酰辅酶A作为主要前体。乙酰辅酶A是通过葡萄糖、脂肪酸、酮体和蛋白质的分解代谢产生的。由于乙酰辅酶A是在线粒体中产生的并且无法穿越膜，它首先与草酰乙酸结合形成柠檬酸。然后，柠檬酸通过柠檬酸转运体（SLC25A1）被输送到细胞质中。在这里，ATP-citrate lyase (ACLY) 将其转化为乙酰辅酶A和草酰乙酸。在细胞质中，乙酰辅酶A通过乙酰辅酶A羧化酶 (ACC) 被羧化生成丙二酰辅酶A。丙二酰辅酶A对脂肪酸链的延长至关重要，这也是整个过程的限速步骤。脂肪酸合酶复合体 (FASN) 催化涉及一个乙酰辅酶A分子和七个丙二酰辅酶A分子的反应序列，从而推动脂肪酸的生产。这一系列反应（转移、缩合、氢化、脱水和再氢化）重复进行七次，每个循环向正在增长的链添加两个碳单元。最终产生的是一种16碳的脂肪酸，棕榈酰-ACP。随后，硫酯酶将其切割，生成游离的棕榈酸。上述过程始于乙酰辅酶A，称为新生脂肪生成。棕榈酸可以通过硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）进一步延长或去饱和，生成其他脂肪酸。推动脂肪酸合成的几个关键酶包括ACL、ACC和FASN。在正常人类细胞中，新生脂肪酸合成的水平相对较低，对应酶的表达也很少。然而，在肿瘤细胞中，脂质合成高达90% 是由新生脂肪酸合成驱动，酶活性显著提高。例如，FASN在多种类型的癌症中显著升高，包括乳腺癌、结直肠癌和肝癌，肺癌。新生脂肪生成是一个受严密调控的代谢通路，它通过激活增殖细胞中的多种信号通路来支持癌症进展。这个过程不仅提供能量，还通过促进增殖、血管生成、转移和耐药性来支持恶性表型。考虑到新生脂肪酸合成在肿瘤起始和进展中的关键作用，越来越多的研究正集中于这一通路，以揭示潜在的癌症治疗靶点。

Ø脂肪酸对乳腺癌肿瘤生长具有多样化的影响

脂肪酸根据其碳链长度、饱和度和结构特征表现出多种功能，这些功能各自对人类健康、代谢和饮食来源产生独特的贡献。大量的前临床和临床证据表明，特定的脂肪酸，包括单不饱和脂肪酸（MUFAs）、饱和脂肪酸和反式脂肪酸，具有促癌特性。棕榈酸作为一种饱和脂肪酸，通过调节关键转录因子显著增强了激素受体阴性乳腺癌细胞的肿瘤形成能力。油酸则通过EGFR和AKT依赖的信号通路促进乳腺癌细胞的迁移。游离脂肪酸（FFAs）通过与特定的游离脂肪酸受体相互作用来调节癌变，这些受体属于G蛋白偶联受体超家族。值得注意的是，GPR120作为一种长链脂肪酸受体，与乳腺癌患者的化疗敏感性呈正相关。GPR120信号的激活可以增强ABC转运体的表达，并促进去 novo 脂肪酸的合成。相反，聚不饱和脂肪酸（PUFAs），特别是omega-3脂肪酸，如二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA），表现出显著的抗癌特性。研究表明，PUFAs可以抑制乳腺癌细胞的生长，阻碍肿瘤在异种移植模型中的进展。增加omega-3脂肪酸的摄入与高风险乳腺癌人群的风险降低相关联。此外，α-亚麻酸（ALA）作为一种必需的omega-3脂肪酸，结合EPA和DHA，已被证明能够提高HER-2阳性乳腺癌治疗的有效性。进一步研究表明，饱和脂肪酸（SFAs）与单不饱和脂肪酸（MUFAs）之间的平衡已被确定为评估乳腺癌风险的潜在指标。此比例的不平衡与乳腺癌风险的增加显著相关。总之，脂肪酸在乳腺癌发展中发挥着重要而复杂的作用，涉及多种分子机制，包括细胞代谢及促炎和抗炎信号通路。

乳腺癌中脂肪酸合成途径的关键酶

Ø脂肪酸合成酶

脂肪酸合成酶（FASN）是一种关键的生物合成酶，也是内源性脂肪酸（FAs）产生的主要调节因子。在正常生理条件下，FASN主要发挥两种功能：一是在脂肪组织中以甘油三酯的形式储存多余的能量，二是为细胞及细胞器膜合成磷脂组分。在健康细胞中，FASN的功能有限；然而，在癌细胞中，它主要促进新生脂肪酸的合成。FASN活性的失调与多种代谢疾病和癌症有关，突显了它作为治疗靶点的重要性。临床样本的研究表明，FASN与乳腺癌（BC）的侵袭性、转移潜力和患者预后显著相关。FASN被视为人类乳腺癌的早期指示因子。例如，研究发现乳腺癌患者的血液中FASN水平升高，且FASN表达较高的患者的血清脂肪酸水平也增加。在早期乳腺癌患者中，FASN表达与绝经状态、身体质量指数和病理分期显著相关。此外，FASN的异常表达已被证明与乳腺癌的转移特性相关。在淋巴结转移中，FASN的表达水平高于非淋巴结转移的病例。值得注意的是，FASN 的表达在已经转移到大脑的乳腺癌中显著升高，相较于原发乳腺肿瘤或转移到其他部位的肿瘤，这表明 HER2 + 乳腺癌的脑转移依赖于 FASN 活性。FASN 表达还与晚期疾病阶段和较差的临床结果相关。在 TCGA-BC 队列中，升高的 FASN 表达与整体生存期（OS）、无复发生存期（RFS）和无远处转移生存期（DMFS）降低相关。一项荟萃分析显示，升高的 FASN 表达与肿瘤大小和 HER2 阳性相关，尽管它对乳腺癌的整体预后没有显著影响。FASN 在三阴性乳腺癌（TNBC）组织中的表达过高，显著高于临近组织。FASN的积极表达与淋巴结转移、TNM分期、组织学分级、糖尿病和体重指数相关。总体来看，证据表明FASN在乳腺癌恶性肿瘤及转移中发挥着关键作用，突显其作为预后生物标志物及治疗干预靶点的潜力。

在临床前研究中，FASN的表达与乳腺癌细胞更加侵袭性表型相关。研究表明，抑制FASN活性导致细胞活力和增殖下降，暗示靶向FASN可作为乳腺癌的治疗方法。FASN的过表达导致长链脂肪酸的产生增加，从而增强如血管内皮生长因子（VEGF）等配体的表达，最终诱导上皮-间质转化（EMT）和治疗抵抗。研究表明，FASN抑制剂蒲公英素可以逆转EMT，减少MCF-7细胞的扩散、迁移和侵袭。FASN可能作为内源性因素在ER + /HER2 + 乳腺癌的内分泌抵抗转变中发挥作用。而药理学上抑制FASN活性可能克服动物模型中HER2决定的他莫昔芬抵抗。机制上，FASN抑制通过降低ERα水平和改变其亚细胞定位，减少了他莫昔芬抵抗乳腺肿瘤的生长。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，FASN作为潜在的抗凋亡蛋白，抑制FASN表达可能改善顺铂诱导的凋亡并克服化疗抵抗。FASN在富含干细胞的三阴性乳腺癌（TNBC）样本中呈现过度激活，药理性抑制FASN可能减少干性并阻止三维乳腺癌干细胞的扩展。在HER2过表达的乳腺癌细胞中，FASN磷酸化被认为是增强与肿瘤进展相关的信号通路的关键因素。总之，FASN可以作为侵袭性乳腺癌的一个关键生物标志物。

FASN通常受到细胞内激酶通路和脂质相关转录因子的调控。在SK-BR-3和BT-474细胞中，与低表达或不表达HER2的细胞相比，HER2过表达细胞中的FASN表达水平更高。此外，FASN高表达与HER2过表达呈正相关，HER2信号被认为推动了FASN水平的增加。MAPK和PI3K-AKT通路也是BC细胞中FASN表达的中心调节因子。具体而言，FASN基因的表达在代谢和生长信号的作用下，通过PI3K-AKT-mTOR信号级联的下游激活。此外，HER2的过表达增强了FASN基因启动子的活性，从而通过MAPK和PI3K-AKT通路的激活促进内源性脂肪酸合成。研究表明，α-山竹素可下调BC细胞系中PI3K-AKT水平，降低FASN活性，并减少细胞内脂肪酸水平，最终诱导凋亡。此外，抑制剂靶向mTOR和PI3K已被证明可以阻碍HER2诱导的FASN表达。此外，FASN受到多个转录因子的调控，其中胆固醇调节元件结合蛋白1（SREBP-1）在脂肪酸合成中发挥关键作用。SREBP-1直接调节乳腺癌中FASN的表达。除FASN外，SREBP-1还调节脂肪酸合成中其他关键酶的表达，包括ACC和SCD1。值得注意的是，SREBP-1与上皮间质转化（EMT）密切相关，推动乳腺癌的生长和转移。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是通过调节FASN转录来调节脂质代谢和炎症反应的核受体。PPARα激动剂克洛非特。已显示出能够有效治疗高FASN表达的乳腺癌，显著降低了在氯氟噻吨处理的乳腺癌细胞中FASN的生物活性。FASN介导的脂质代谢信号通路在乳腺癌中的作用正受到越来越多的关注。FASN表达与其他致癌通路之间的相互作用进一步强调了其作为一种新型治疗干预措施在侵袭性乳腺癌中的潜力。

ØATP-柠檬酸裂解酶

ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）在葡萄糖代谢和脂质生物合成中发挥着关键酶的作用，是这两条主要代谢途径之间的重要连接。ACLY在脂肪酸（FAs）代谢中必不可少，其异常表达已在多个永生化细胞系和恶性肿瘤中被观察到。在乳腺癌（BC）中，ACLY的酶活性约为正常乳腺组织的150倍。ACLY的过表达与临床分期和淋巴结转移相关，但与年龄或肿瘤大小无关。相较于周围正常组织，BC组织中ACLY及其磷酸化变体明显增加，磷酸化ACLY与淋巴结转移呈正相关。此外，在乳腺癌组织中，ACLY的表达水平升高与雌激素受体（ER）状态、孕激素受体（PR）状态及淋巴结转移相关。ACLY的表达与无复发生存期（RFS）相关，并被视为乳腺癌复发的独立预后因素。生存分析表明，ACLY表达较高的乳腺癌患者整体生存率（OS）和无转移生存期（DMFS）较短，强调了ACLY在乳腺癌预后中的重要性。在临床前研究中，沉默ACLY表达会降低乳腺癌细胞的活力并诱导其凋亡。Kimberly S等人发现ACLY是细胞周期蛋白E的新结合伙伴，且证明这种相互作用增强了ACLY的功能，促进了乳腺癌的侵袭性。作为细胞代谢中的关键酶，ACLY也作为重要的信号分子。在多种途径中发挥着至关重要的作用，类似于FASN。作为PI3K-AKT-mTOR途径的下游效应因子，ACLY通过AKT在丝氨酸455位点的磷酸化被激活。作为参与脂肪酸合成的酶编码基因的上游调节因子，包括SREBP-1c和SIX1在内的转录因子被证明能够直接增加BC细胞中ACLY的表达。ACLY参与多个信号通路；然而，它在这些通路中对BC发展的具体作用尚不清楚。

Ø乙酰辅酶A羧化酶

乙酰辅酶A羧化酶（ACC）将乙酰辅酶A转化为丙二酸单酰辅酶A，这是脂肪酸合成中的关键和限速步骤。ACC有两种亚型：ACC1和ACC2。ACC1位于胞浆中，利用乙酰辅酶A羧化酶（ACC）合成新脂肪酸（FAs）中，ACC1主要位于细胞质中，利用乙酰辅酶A生成丙二酰辅酶A用于新脂肪酸合成。相反，ACC2则与线粒体膜相关，产生丙二酰辅酶A，从而抑制肉毒碱棕榈酰转移酶1（CPT1），阻止脂肪酸进入线粒体进行β-氧化。最近的研究强调了ACC在各种癌症中的作用，特别是结直肠癌、卵巢癌、肝癌、胃癌和乳腺癌。ACC是乳腺癌细胞存活、转移和耐药的关键因素。一项针对乳腺癌细胞的体外研究表明，敲低ACC可减少细胞活性，增加凋亡，并显著抑制细胞迁移。与这些结果一致，用shRNA静默ACC1或使用非特异性小分子抑制剂抑制ACC1始终导致细胞死亡。基因组范围的CRISPR-Cas9功能缺失筛选揭示ACC1作为主要的与癌症相关的同工酶。通过小分子抑制ACC降低了体外乳腺癌细胞的生存能力，并抑制了体内肿瘤的发展。Bacci等人报告称，ACC1在缺乏雌激素的乳腺癌细胞中动员脂质，导致抗雌激素治疗耐药。在患者来源的异种移植模型中药理学抑制ACC1降低了肿瘤生长并增强了动物生存，表明ACC1可能使ER + 乳腺癌对内分泌疗法的敏感性更高。然而，ACC在乳腺癌中的作用仍然是一个有争议的话题。尽管靶向ACC被广泛认为是抑制脂肪酸合成的一种策略，但一些研究表明，激活ACC1也可能有助于防止乳腺癌转移。之前的研究显示，抑制ACC在乳腺癌肺转移的发展中的关键作用。具体而言，肺成纤维细胞中ACC的病理性下调导致脂质代谢异常、成纤维细胞衰老以及炎性因子的释放，这些因素共同促进乳腺癌转移。与此同时，ACC1的下调增加了乙酰辅酶A的水平，导致乳腺癌细胞中Smad2的乙酰化和上皮-间质转化（EMT）。在机制上，瘦素和转化生长因子β（TGFβ）通过部分由TAK1激酶介导的抑制性磷酸化抑制ACC1的功能。重要的是，他们发现非活性ACC1的磷酸化水平与乳腺癌（BC）的转移潜能相关。综合来看，这些研究表明ACC在乳腺癌中发挥着双刃剑的作用，其背后的机制亟待进一步澄清。

Ø硬脂酰辅酶A去饱和酶

硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）是一种位于内质网的膜蛋白，催化饱和脂肪酸（SFAs）转化为单不饱和脂肪酸（MUFAs）。SCD生成的单不饱和脂肪酸是细胞膜磷脂、甘油三酯和胆固醇酯的重要组成成分，因此SCD对能量储存、膜流动性维持和细胞代谢调节至关重要。脂质去饱和是癌细胞生存的关键机制。因此，靶向SCD可能有效限制肿瘤生长，特别是在肿瘤微环境中代谢受限的情况下。在多种人类癌症和致癌物诱导的肿瘤中，SCD1的过度表达已被报道，这导致了膜流动性的增加，进而促进恶性细胞的迁移。在患者层面，SCD1在恶性肿瘤相邻的乳腺脂肪组织中显著增加，与良性肿瘤相比。在复发性人类乳腺癌样本中，SCD1表达水平被发现升高，这与更差的预后相关联。高SCD1水平的乳腺癌患者的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）显著缩短。由于在三阴性乳腺癌（TNBC）中的SCD1显著降低，SCD1可能仅在HR + 和HER2 + 乳腺癌中作为靶点有用。

此外，SCD1在细胞质中的水平升高可作为接受赫赛单抗（trastuzumab）为基础的新辅助治疗的HER2阳性乳腺癌患者残留疾病的预测指标。

研究表明，SCD1与乳腺癌的恶性表型、复发和治疗耐药性相关。多项研究发现，在乳腺癌细胞中沉默SCD1会对细胞增殖产生最强的抑制作用，这突显了SCD1在恶性进展中的关键角色。反之，上调SCD1基因会加速细胞增殖和迁移，显著增强肿瘤形成潜能。

此外，SCD1及其催化产物油酸，在促进过表达ErbB2的乳腺癌细胞迁移和侵袭方面起着关键作用。SCD1活性的变化与三阴性乳腺癌细胞迁移特征的变化相关，包括速度、方向和细胞形态的变化。与SCD1活性相关的主要信号通路包括PI3K/AKT通路和Wnt信号通路。已有报道表明，SCD1沉默会阻碍GSK3的磷酸化，导致β-catenin向细胞核转移减少，从而降低其靶基因的表达。SCD1产生的单不饱和脂肪酸可以与与Wnt相关的蛋白结合，促进其在细胞内的运输。SCD1也是PI3K-AKT-mTOR通路的一个关键靶点，该通路有助于三阴性乳腺癌对铁死亡的抵抗。综上所述，尽管在乳腺癌中涉及SCD的分子机制正逐渐被阐明，但迫切需要临床研究来评估抑制SCD如何改善乳腺癌的预后。

胆固醇合成的失调在乳腺癌中的研究

Ø胆固醇合成代谢概述

胆固醇作为一种重要的脂质成分，是细胞膜的基本结构元素，影响物质运输，控制膜的流动性和稳定性，并参与膜信号事件，包括脂质筏的形成。此外，胆固醇还是类固醇激素、胆汁酸、维生素D和氧固醇的前体，因此对细胞的发育和功能至关重要。细胞可以通过新生合成胆固醇，或通过脂蛋白从饮食来源中获取它。然而，生物体主要依赖摄取外源性胆固醇以减少胆固醇生物合成的能量成本。在人类中，胆固醇主要通过低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）运输。LDL通过LDL受体（LDLR）被细胞摄取，并被溶酶体酶水解为脂肪酸（FAs）和胆固。肿瘤细胞对脂质的需求增加，以支持膜合成、维持膜的刚性以及维持癌细胞的高生长速率和功。肿瘤细胞内的胆固醇积累可以通过减少胆固醇外排和通过受体介导的LDL内吞增强胆固醇摄取来增加，但主要通过新生胆固醇生物合成来满足。胆固醇合成主要发生在内质网（ER），随后通过各种细胞机制运输到其他细胞膜。内源性胆固醇合成以乙酰辅酶A为起点，通过梅瓦龙酸途径进行，生成中间产物如3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）、梅瓦龙酸（MVA）和角鲨烯。乙酰辅酶A反应生成HMG-CoA，随后在HMG-CoA还原酶（HMGCR）的作用下被还原为MVA。HMGCR在胆固醇生物合成途径中作为主要限速酶发挥关键作用。胆固醇合成的另一个关键步骤涉及角鲨烯单氧化酶（SQLE）的氧化，形成2,3-氧代角鲨烯。然后环化成兰斯特醇。SQLE被认为是胆固醇合成中的第二速率限制酶。研究表明，SQLE在侵袭性乳腺癌中高表达，并作为乳腺癌患者预后不良的独立预后因素。

胆固醇的生物合成受到转录因子的严格调控，主要包括固醇调节元件结合蛋白1和2（SREBP-1和SREBP-2）及核受体如肝X受体（LXR）。其中，SREBP-2在控制胆固醇生物合成中发挥核心作用。细胞内胆固醇水平由SREBPs和LXRs的协同作用进行调节。在细胞核中，这些因子结合到甾醇反应元件（SREs）上，以激活胆固醇生物合成酶的表达，如HMGCR和SQLE。SREBPs还被识别为致癌信号通路的下游靶点和效应因子，包括pRb、Myc、PI3K-AKT和mTORC-1通路。激活的LXR诱导ABC转运蛋白的表达，这有助于胆固醇外排并减少胆固醇合成。在癌细胞中，升高的SREBP活性支持高水平的细胞内胆固醇，这是维持快速细胞增殖所必需。此外，值得强调的是，胆固醇代谢与肿瘤增殖、侵袭、转移、免疫逃逸及对化疗药物的耐药性密切相关。由于胆固醇在膜形成中发挥着关键作用，同时胆固醇水平升高会增加膜的刚性，减少药物的渗透性，导致耐药性，而较低的胆固醇水平则增强膜的流动性，使癌细胞更容易发生侵袭和转移。因此，针对胆固醇代谢的治疗策略可能为癌症治疗提供新的思路。

Ø血清胆固醇水平与乳腺癌发生率的关联

代谢综合征与肥胖被认为是乳腺癌的重要危险因素。同样，胆固醇、极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）水平升高，这些都是肥胖的常见合并症，也被视为乳腺癌的危险因素。然而，血清胆固醇水平与乳腺癌（BC）发病率之间的关系在流行病学研究中仍然没有定论。一些研究建议胆固醇水平与乳腺癌风险之间存在反向相关关系，表明较高的血清胆固醇水平可能降低乳腺癌的风险，特别是对于总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL胆固醇）水平。一项大型回顾性纵向队列研究显示，40岁以上高胆固醇女性开发乳腺癌的几率比没有高胆固醇的女性降低了45% 。值得注意的是，胆固醇水平升高的乳腺癌患者的死亡几率降低了40% 。此外，一项meta分析也报告了总胆固醇与乳腺癌风险之间存在轻微的负相关关系，在绝经前女性中尤其突出。相反，一些研究表明血液总胆固醇水平与乳腺癌风险之间存在强烈的正相。例如，韩国的一项大型前瞻性研究发现，高总胆固醇水平与前列腺癌、男性结直肠癌和女性乳腺癌呈正相关，而与肝癌、胃癌和肺癌的总体风险则呈负相关。此外，一项荟萃分析显示，高膳食胆固醇摄入与乳腺癌风险之间存在显著的正相关。然而，许多研究未能成功地证明血胆固醇水平与乳腺癌风险之间存在明确的相关性。研究 cholesterol 水平对绝经前与绝经后女性乳腺癌风险的影响的结果也不尽相同。一项研究报道，超重和肥胖的绝经后女性乳腺癌风险增加，且高胆固醇摄入的女性乳腺癌风险高出48% 。类似地，一项在韩国的前瞻性研究也表明，血清总胆固醇水平较高的绝经后女性与胆固醇水平较低的女性相比，乳腺癌风险增加。然而，在调整了体重指数之后，胆固醇升高的影响显得不那么显著，这表明肥胖是比胆固醇水平升高更为重要的风险因素。总之，虽然大量证据表明血液胆固醇水平与乳腺癌（BC）风险之间存在相关性，但各研究结果却相互矛盾。这些差异可能受到人口特征、生活方式因素和饮食选择的影响，突显了这种关系的复杂性。这种不一致性强调了进一步研究的必要性，以阐明在这关系中涉及的潜在机制和相互作用，特别是考虑到饮食和代谢健康等其他因素的影响。

Ø氧化低密度脂蛋白及其受体在乳腺癌中的作用

氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）是指一种源于氧化过程的低密度脂蛋白（LDL）的修饰形式。细胞内异常的脂质代谢可能导致脂毒性，随后诱导氧化应激并显著增加反应性氧种（ROS）水平。这种氧化应激的增加促进了低密度脂蛋白（LDL）在细胞内逐渐氧化为氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）。ox-LDL传统上被研究作为心血管疾病的生物标志物。然而，近期的研究越来越关注其与癌症的潜在关联。ox-LDL及其受体（如氧化低密度脂蛋白受体1（OLR1）和CD36）水平升高与多种恶性肿瘤的风险增加相关，包括结直肠癌、乳腺癌、食道癌、前列腺癌和胰腺癌。在乳腺癌方面，已在乳腺癌患者的血浆中检测到ox-LDL水平升高，高水平的血浆氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）与乳腺癌（BC）风险之间存在正相关关系。OLR1在70% 的乳腺癌患者中呈现出过表达，并已被证明与肿瘤分级和分期呈正相关。目前的研究表明，ox-LDL及其受体通过调控免疫微环境和促炎反应参与乳腺癌的进展。在乳腺上皮细胞中，ox-LDL诱导miR-21的上调，进而激活PI3K/Akt通路，从而促进细胞增殖并抑制凋亡。OLR1还显著影响M2型巨噬细胞的浸润水平，并与乳腺癌细胞的转移和侵袭密切相关。Ox-LDL可以通过参与各种促炎信号通路来刺激肿瘤增殖和进展。研究表明，OLR1参与激活TNFα/NF-κB促炎信号通路，导致乳腺癌细胞凋亡的抑制和增殖的刺激。此外，TNFα可以上调OLR1的表达，促进乳腺癌细胞的粘附和跨内皮迁移。阻断OLR1的功能显著减少乳腺癌细胞的迁移。值得注意的是，Yu等人发现，依西美坦可以通过使PPARγ信号通路失活，降低巨噬细胞中CD36的表达，从而减少细胞内的ox-LDL水平。总体而言，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）及其受体在乳腺癌（BC）进展中的参与凸显了脂质代谢、炎症与肿瘤免疫微环境之间复杂的相互作用。靶向这些途径可能为乳腺癌的管理和改善患者预后提供新的治疗策略。

Ø胆固醇代谢相关基因在乳腺癌中的作用

在癌细胞中，细胞内胆固醇通常通过上调与胆固醇生物合成相关的关键酶或转录因子而升高，例如HMGCR、SQLE、SR-BI和SREBPs。已证明，HMGCR扮演关键角色的梅瓦龙途径在乳腺癌的起始和进展中具有重要作用。该通路中代谢基因的过表达，包括HMGCR，与乳腺癌的不良预后结果相关联。相反，针对不同乳腺癌亚型的研究显示，表现出HMGCR表达升高的患者有更好的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS），这表明HMGCR可能作为有益的预后生物标志物。在临床前实验中，HMGCR常常上调，导致胆固醇合成增加，从而促进乳腺癌的肿瘤生成和肺转移。此外，HMGCR促使上皮乳腺癌细胞表现出类干细胞特征，进而影响肿瘤的启动和进展。HMGCR的表达是乳腺癌细胞他汀抵抗的重要因素，靶向HMGCR使用他汀类药物及其转录调控可能有效应对肿瘤细胞的他汀抵抗。除了HMGCR，SQLE也是胆固醇生物合成中的另一个关键限速酶，其在乳腺癌中的作用备受关注。SQLE的表达在乳腺癌中明显升高，SQLE表达水平的升高与不良预后显著相关。体外实验表明，SQLE通过促进肿瘤细胞的增殖和迁移加速乳腺癌（BC）进展。抑制SQLE显著降低了细胞的生存率并延长了其细胞周期。这些发现为HMGCR和SQLE在乳腺癌发病机制中的作用提供了重要见解，并表明它们在治疗中的潜在靶点。

清道夫受体B类I型（SR-BI）作为高密度脂蛋白（HDL）的受体，促进HDL-C选择性地进入细胞。在肿瘤中，SR-BI的过表达增强了癌细胞对HDL-C的摄取。SR-BI在乳腺癌组织中高表达，SR-BI的过表达与肿瘤侵袭性增强、复发风险增加和较差的生存率（OS）相关。高密度脂蛋白（HDL）促进乳腺癌（BC）细胞的增殖，并以SR-BI依赖的方式表现出抗凋亡作用。抑制SR-BI可降低HDL的摄取，随之抑制BC细胞迁移和肿瘤生长。此外，体外研究表明，SR-BI通过AKT和ERK1/2信号通路促进BC的肿瘤进展。敲低SR-BI减少了HDL诱导的MAPK和PI3K/Akt通路的激活。固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）是一类转录因子，主要调节参与胆固醇和脂质代谢的基因表达。其中，SREBP-2主要调控与胆固醇合成相关的基因，并在细胞内胆固醇水平低时被激活。与正常乳腺组织相比，侵袭性乳腺癌组织中SREBP-2的表达显著提高。敲降SREBP-2显著减少了与肿瘤侵袭和转移相关的关键基质降解酶的表达，这表明SREBP-2可能对乳腺癌的肿瘤发生和转移产生贡献。类似地，与邻近的非癌性组织相比，乳腺癌中的SREBP-1 mRNA和蛋白水平显著上调。SREBP-1与不良预后特征相关，而敲降SREBP-1则抑制了乳腺癌细胞的迁移和侵袭。多条信号通路调节SREBP-2的活化，以控制梅瓦隆酸途径。例如，肿瘤抑制基因p53可以通过介导ABCA1的转录上调来阻断SREBP-2的活化，从而降低梅瓦隆酸途径基因的转录。相反，突变型p53通过将其招募到编码梅瓦隆酸途径酶的基因启动子上来增强SREBP-2的活性，从而增加多条致癌信号通路的活性，促进癌症进展。因此，靶向SREBPs以抑制梅瓦隆酸途径被探索作为多种癌症的治疗策略。胆固醇驱动的信号通路在乳腺癌中的作用

胆固醇不仅作为细胞的能源来源，还作为合成众多必需细胞成分的前体。胆固醇形成的一个关键结构是脂筏。脂筏是富含胆固醇和鞘脂的、高度动态且耐洗涤剂的微区，位于质膜内。脂筏富含信号分子，在调节信号传导方面发挥着关键作用，通过调节与各种生理过程相关的磷酸化级联反应。脂筏为生长因子、受体酪氨酸激酶及其下游介导物提供了必要的平台，促进细胞增殖和存活。MAPK通路和上皮-间充质转化（EMT）的激活被认为是细胞迁移和侵袭的关键通路，而MAPK的激活高度依赖于脂质筏的完整。除了MAPK通路外，通过激活SREBP蛋白介导的PI3K/Akt导致胆固醇积累，可以导致治疗抵抗。此外，PTEN的缺失会导致PI3K信号通路的超激活，从而增加SQLE及其他胆固醇合成酶的表达，促进肿瘤进展。胆固醇也是驱动增殖、侵袭和治疗抵抗的EGFR信号通路的关键调节因子。低密度脂蛋白胆固醇（LDL胆固醇）通过激活表皮生长因子受体（EGFR）及其下游的Src和ERK信号通路增强了三阴性乳腺癌（TNBC）细胞的侵袭性。针对乳腺癌的靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗效果的研究表明，局部在脂质筏中的胆固醇通过激活EGFR相关通路促进了对EGFR-TKIs的耐药。从脂质筏中去除胆固醇不仅抑制了EGFR信号通路，而且显著改变了ERK磷酸化和线粒体凋亡通路。总之，胆固醇作为脂质筏的关键成分，不仅在细胞膜的结构和功能中发挥重要作用，还参与了多条信号通路，这些通路有助于乳腺癌的进展。胆固醇是激素合成中的关键成分，并作为雌激素生产的前体，这对于维持女性生殖系统至关重要。在所有雌激素中，雌二醇是最活跃的形式，可以调节平滑蛋白（SMO）的活性。在乳腺癌（BC）中，胆固醇合成增加促进了雌二醇的过量生产，从而增强了SMO的活性。激活的SMO刺激细胞核中的声波（SHH）信号通路，导致细胞增殖失控。在雌激素受体阳性（ER-positive）乳腺癌中，雌激素和ER的激活刺激原癌基因Src，进而激活诸如RAS-MAPK、PI3K/AKT和mTOR等下游通路。这些通路促进与胆固醇生物合成相关基因的表达，进一步增强癌细胞的增殖和迁移。此外，梅瓦龙酸途径的激活减少了Hippo途径的抑制功能，导致YAP/TAZ活性的增强。YAP/TAZ进一步转移到细胞核，并激活下游靶基因，促进BC细胞的生长和转移。雌激素相关受体α（ERRα）是一种不直接结合雌激素的转录因子。ERRα在多数类型的BC细胞中表达，增加的ERRα活性与BC患者的不良预后相关。体外和体内研究均表明，敲低ERRα显著抑制ER+BC和TNBC的生长。值得注意的是，胆固醇作为ERRα的内源性配体。增强其转录活性。研究表明，胆固醇增加了ERRα与过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1（PGC-1）之间的相互作用，并进一步激活ERRα相关的靶基因，最终促进了乳腺癌细胞的增殖和迁移。此外，胆固醇被报道通过激活ERRα通路促使癌症干细胞样（CSC）群体的维持和治疗抵抗。总之，胆固醇通过多种信号通路促进乳腺癌的恶性进展。这些通路之间的协同作用使胆固醇代谢成为乳腺癌中的一个重要调节元件。强调了针对胆固醇相关信号通路作为治疗的一种创新方法的潜力。在这一部分，我们系统地描述了在代谢通路中涉及的BC中的脂质合成、关键酶、配体-受体相互作用以及信号通路（图2）。

脂质合成及相关促肿瘤信号通路在乳腺癌（BC）发展中的失调。线粒体TCA循环产生乙酰辅酶A（Ac-CoA），该物质转化为柠檬酸并输送至细胞质。柠檬酸通过ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）转化为乙酰辅酶A，进入脂质合成途径。乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FASN）在细胞质中将乙酰辅酶A转化为饱和脂肪酸（SFA），构成细胞膜的基本结构。这些饱和脂肪酸中的部分通过饱和脂肪酸去饱和酶1（SCD1）转化为单不饱和脂肪酸（MUFA），从而增加膜的流动性和灵活性。乙酰辅酶A通过梅瓦隆酸途径转化为胆固醇。3-羟基-3-甲基戊二酸酰辅酶A还原酶（HMGR）和3-羟基-3-甲基戊二酸酰辅酶A合酶（HMGCS）进一步合成胆固醇，形成细胞膜中的脂质筏。脂质筏为如表皮生长因子受体（EGFR）、人类表皮生长因子受体2（HER2）和雌激素受体（ER）等受体提供聚集平台。促进信号分子聚集和活化。此外，合成的脂肪酸不仅起结构作用，还储存于细胞质脂肪酸库中。在高能需求下，脂肪酸被转运到线粒体进行β-氧化，为乳腺癌细胞的新陈代谢提供稳定的能量。脂质代谢途径受到多条信号途径的调控，尤其是mTOR和PI3K/AKT途径。这些途径激活转录因子，包括SREBP1/2，进而上调ACLY、ACC、SCD1和FASN，维持乳腺癌细胞的脂质和能量生产效率。在激素依赖型乳腺癌中，雌激素通过雌激素受体激活PI3K/AKT途径，增强脂质生产，并赋予癌细胞更强的增殖潜力和耐药性。脂质合成是一个关键的代谢通路，促进乳腺癌细胞的增殖、上皮-间质转化（EMT）以及药物抗性，特别是在激素依赖性乳腺癌中加剧恶性特征。缩写：TCA，三羧酸循环；Ac-CoA，乙酰辅酶A；ACLY，ATP柠檬酸裂解酶；SFA，饱和脂肪酸；MUFA，单不饱和脂肪酸；ACC，乙酰辅酶A羧化酶；FASN，脂肪酸合成酶；SCD，硬脂酰辅酶A去饱和酶1；HMGCS，3-羟基-3-甲基谷氨酰辅酶A合酶；HMGCR，3-羟基-3-甲基谷氨酰辅酶A还原酶；ER，雌激素受体；EMT，上皮-间质转化。

脂质分解代谢在乳腺癌中的失调

Ø乳腺癌中脂肪酸氧化的概述

脂肪酸氧化（FAO）是一个复杂的代谢机制，将长链脂肪酸转化为线粒体中的乙酰辅酶A（acetyl-CoA）。随后，乙酰辅酶A通过三羧酸循环（TCA循环）和电子传递链（ETC）被完全氧化，以生成三磷酸腺苷（ATP）。CPT1催化脂酰辅酶A向脂酰肉碱的转化，发生在线粒体外膜。脂酰肉碱随后通过位于线粒体内膜上的肉碱/脂酰肉碱转运酶被携带进入线粒体基质。CPT2酶位于内膜基质侧，主要负责将脂酰肉碱转化为脂酰辅酶A。在细胞线粒体内，脂酰-CoA被切割为乙酰-CoA是通过一个四步的循环序列完成的，涉及脂酰-CoA脱氢酶、羟基脂酰-CoA脱氢酶、烯酰-CoA水合酶和3-酮脂酰-CoA硫解酶的连续作用。最后，乙酰-CoA被转移到三羧酸循环（TCA循环）中进行氧化磷酸化，以生成ATP。除了ATP，脂肪酸氧化（FAO）还产生细胞质中的NADPH，为癌细胞提供了应对氧化应激的还原力。尽管FAO产生了大量的ATP，但华堡效应依然是大多数先前关于癌症生物能量学研究的焦点。然而，FAO在癌细胞中的作用近年来受到越来越多的关注。

FAO活性在多种癌症中显著升高，包括胃癌、乳腺癌、结直肠癌、肾细胞癌、急性髓系白血病以及食管鳞状细胞癌。已证明脂肪酸氧化（FAO）对维持恶性癌症表型至关重要。肿瘤细胞能够通过发展对化疗的抵抗来逃避死亡，这是导致治疗失败的主要因素。值得注意的是，耐药性MDA-MB-231细胞中的FAO水平增加，FAO与三阴性乳腺癌（TNBC）对化疗的耐药性有关。此外，由于淋巴结的富脂微环境，转移性淋巴结中的肿瘤细胞对脂肪酸作为能量来源的依赖性极为重要。已经观察到，脂肪酸氧化（FAO）可以加速循环肿瘤细胞向淋巴结的归巢。此外，FAO还通过潜在地影响癌症干细胞的调节来促成转移表型，干扰FAO途径可能导致干细胞群体的耗竭。因此，FAO的调节在癌症进展中发挥着关键作用，关注这一机制可能为癌症治疗提供可行的治疗策略。

从整体来看，不同的乳腺癌（BC）细胞表现出异质的代谢偏好和能量依赖性。大规模和单细胞转录组分析揭示了乳腺癌肿瘤被分类为两种与能量相关的代谢亚型。而亚型2表现出对FAO的依赖。这预测了更好的生存预后。多项研究强调转录因子在推动乳腺癌中脂肪酸氧化（FAO）方面作为重要调节因子的作用。MYC作为已知的代谢重编程调节因子，足以刺激人类乳腺上皮细胞中的FAO。Camarda等人报道，在MYC过表达的三阴性乳腺癌（TNBC）小鼠模型以及乳腺癌患者的肿瘤中，FAO上调。使用CPT1抑制剂etomoxir抑制FAO，可以阻止MYC驱动的转基因TNBC小鼠模型和MYC过表达TNBC的患者衍生异种移植模型中的肿瘤生长。此外，肥胖引发的代谢重编程导致FAO和线粒体氧化磷酸化的增加，同时伴随着YAP信号通路的协调激活。此外，阻断JAK/STAT3信号通路降低了乳腺癌干细胞中几个关键的脂质代谢基因的表达，包括脂肪酸氧化的限速酶CPT1。总体而言，调控乳腺癌中脂肪酸氧化的转录因子复杂网络强调了这些分子在癌症代谢中的重要性。

Ø脂肪酸氧化在乳腺癌耐药性和转移中的作用

尽管近几十年来乳腺癌的治疗取得了进展，耐药性和转移仍然是治疗失败的最常见原因。最近，脂肪酸氧化因其在耐药性中的关键作用而受到广泛关注。ER阳性内分泌耐药癌细胞对脂肪酸氧化的依赖性比原发细胞更强。与此同时，在体外实验中，当内分泌治疗与脂肪酸氧化（FAO）抑制剂结合使用时，也观察到协同效应。蒋等人观察到在他莫昔芬耐药的雌激素受体阳性乳腺癌细胞中，FAO速率和ATP生产增加。从机制上讲，c-Jun招募CBP/P300到CPT1A启动子，启动雌激素受体阳性乳腺癌细胞中CPT1A的转录。王等人证明了来自乳腺脂肪细胞的瘦素激活了STAT3，导致在乳腺癌干细胞中CPT1B的表达和FAO增加。因此，阻断FAO和瘦素使其重新对化疗产生敏感，并抑制小鼠乳腺肿瘤中的乳腺癌干细胞。李等人发现FAO通过乙酰化STAT3介导的ACSL4上调重新编程磷脂合成，这增加了线粒体膜电位，并对抗耐药三阴性乳腺癌细胞中的线粒体凋亡途径。此外，放射耐药乳腺癌细胞系表现出更高的线粒体脂肪酸氧化代谢活性，伴随有CPT1A/CPT2水平的提高。随着研究继续揭示癌症代谢的复杂性，脂肪酸氧化成为乳腺癌耐药机制中的关键因素，值得进一步研究其疗法靶向。

脂肪酸氧化在乳腺癌转移中的作用仍是激烈研究的课题。乳腺癌脑转移导致显著的死亡率，并且仍然是一个重要的临床挑战。潜在的脑转移细胞通过线粒体脂肪酸氧化在富含脂质的脑环境中存活，并且靶向线粒体可塑性抑制了BC临床前模型中潜在转移细胞的生长。另一项研究发现，转移性三阴性乳腺癌（TNBC）通过脂肪酸氧化（FAO）维持了高水平的ATP，而抑制FAO可以减少患者来源的异种移植中的转移特征。与上皮间质转化（EMT）相关的基因，如TGF-β和snail，被报道通过增强分解代谢FAO活动来促进BC细胞的存活和运动能力。主要机制之一是间充质细胞将FA通向FAO以进行能量生产，且乙酰辅酶A是由FAO的产生制得，这种机制在表观遗传学上调控EMT靶基因，表明FAO是BC中细胞状态转变的代谢“门户”。此外，越来越多的研究已认识到通过脂肪酸氧化（FAO）影响乳腺癌（BC）转移的关键因素。CDCP1通过减少脂肪滴的丰度和增强线粒体内的脂质积累，从而促进三阴性乳腺癌（TNBC）的转移。从机制上讲，CDCP1部分通过直接抑制ACS活性来调节这些过程。此外，ZEB2/ACSL4轴是一个新的转移代谢通路，通过刺激脂质合成和FAO，导致乳腺癌的侵袭性和转移性增加。总之，这些发现表明FAO在乳腺癌抵抗和转移中的关键作用，且从不同方向揭示了分子机制。然而，是否针对FAO进行靶向治疗具有临床应用的前景取决于可靠临床试验的结果。

Ø乳腺癌中的肉毒碱棕榈酰转移酶

肉毒碱棕榈酰转移酶（CPTs）在脂肪酸氧化过程中将肉毒碱转化为脂肪酰肉毒碱，被认为是一种关键酶。血清中CPT1A水平与乳腺癌（BC）进展呈正相关，可能作为一种疾病监测指示。此外，临床证据支持CPT1C水平升高与基底样乳腺癌患者（BLBC）在总生存率（OS）、无病生存率（DFS）、无进展生存率（PFS）和疾病特异性生存率（DSS）方面的不良预后相关联。从细胞和动物实验中可知，CPT1A介导的脂肪酸氧化在乳腺癌细胞中具有促癌作用。CPT1A的过表达通过脂肪酸氧化促进雌激素受体阳性乳腺癌细胞的增殖。CPT1A还被报道通过调节VEGFR-3信号通路来调控与乳腺癌相关的侵袭和淋巴生成。与癌症相关的核CPT1A变体2与HDAC1相互作用，调节与癌症细胞死亡和侵袭相关基因的表观遗传调控，为改善乳腺癌治疗策略提供了有希望的方向。最近，CPT1的一个亚型CPT1C在乳腺癌中的作用逐渐受到重视。在乳腺癌细胞中沉默CPT1C会导致脂质重塑，其特征是磷脂饱和度和链长增强，这增加了药物的不透过性和化疗抗性。在乳腺癌异种移植中CPT1C的表达与mTOR通路的激活和雷帕霉素的敏感性呈负相关。CPT1C表达的抑制已被证明能够阻碍BLBC细胞在体内的肿瘤生长和肺部殖民。总之，对BC中CPT的研究仍处于起步阶段，CPT1A介导的FAO在BC生物学中的分子机制仍需进一步探索。

Ø乳腺癌中的脂质过氧化和铁死亡

来自多不饱和脂肪酸（PUFA）的脂质过氧化物对细胞和组织有害。脂质过氧化与多种细胞死亡形式有关，如凋亡、坏死样死亡、铁死亡和热性焦亡，这些形式与炎症、神经退行性疾病和癌症相关。近年来，学术界对脂质过氧化的关注增加，特别是涉及铁死亡的研究。一种以铁依赖的脂质过氧化为特征的细胞死亡机制。铁死亡是由细胞内氧化还原稳态失调引发的，这会导致脂质过氧化并最终破坏细胞膜的完整性，从而导致细胞死亡。铁死亡在肿瘤进展中发挥着重要的抑制作用，靶向铁死亡可能会在癌症治疗中带来重大突破。乳腺肿瘤中含有高水平的脂质和铁，表明在乳腺癌中诱导铁死亡可能是一种可行的治疗策略。不同乳腺癌亚型对铁死亡的敏感性差异显著。GPX4在腔型乳腺癌中特别升高，腔型乳腺癌细胞系对GPX4抑制剂表现出高敏感性。TNBC亚型在与铁死亡相关的特征上也表现出独特性，特别是角质层雄激素受体（LAR）亚型，显示出铁死亡相关通路的上调，暗示其可能对铁死亡具有脆弱性。基底型和TNBC肿瘤表现出高水平的CD274和铁死亡的关键调控因子，包括IFNG、TNFAIP3和IDO1。因此，提议将铁死亡诱导剂与抗PD-L1免疫疗法联合应用，以治疗TNBC。此外，铁死亡调节因子ACSL4/GPX4的状态被确定为实现接受新辅助化疗的乳腺癌患者病理完全反应（pCR）的潜在独立预测因素。总之，乳腺肿瘤丰富的脂质和铁含量为应用铁死亡作为治疗策略提供了独特机会。

最近的证据表明，BC细胞受到Fer-1或去铁胺的抑制，铁死亡诱导剂如erastin和RSL3导致了BC细胞的ROS增加和死亡。此外，使用erastin和SAS抑制xCT铁死亡信号通路促进了铁死亡，导致TNBC细胞中ROS积累增加。脂肪酸去饱和酶1和2（FADS1/2）是参与多不饱和脂肪酸（PUFAs）生物合成的关键酶。值得注意的是，一项新研究还报告称，FADS1/2表达较高的TNBC对铁死亡诱导剂敏感。FADS1/2的消融导致PUFA/MUFA比率下降，并使三阴性乳腺癌对促铁死亡剂不敏感。最近的研究表明，铁死亡与乳腺癌中的化疗抵抗之间存在强烈关联。与正常组织相比，乳腺癌组织中的铁死亡标志物明显升高，而对阿霉素的抵抗与铁离子介导的铁死亡的调节有关。铁死亡被证明能有效靶向乳腺癌干细胞（BCSCs），这是一种因对传统治疗具有耐药性而被认可的细胞亚群。治疗诱导的铁死亡，特别是使用沙利霉素，已显示出在消灭BCSCs方面的增强效果和特异性，通过促进铁在溶酶体中的积累和隔离。此外，抑制Gpx4的表达可以减少三阴性乳腺癌（TNBC）对多柔比星（DOX）的耐药性，并通过诱导铁死亡来增强化疗的治疗效果。乳腺癌细胞中的铁死亡受到肿瘤微环境（TME）尤其是免疫细胞的影响。脂肪细胞分泌的油酸通过与ACSL3的相互作用抑制了TNBC中的脂质过氧化和铁死亡。CD8+细胞毒性T细胞产生的干扰素-γ通过下调SLC7A11抑制癌细胞对半胱氨酸的摄取，导致乳腺癌中的脂质过氧化和铁死亡。总体而言，作为肿瘤研究中的新兴研究热点，抑制铁死亡可能成为乳腺癌的有前景的治疗策略。然而，对这一脆弱的乳腺癌人群和最佳候选药物的识别强调了开发高度特异性铁死亡抑制剂的必要性。在这一部分中，探讨了脂肪酸氧化对乳腺癌转移和耐药性的影响，并讨论了铁死亡在乳腺癌进展和肿瘤微环境中的作用（图3）。

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参考文献：Mol Cancer. 2025 Mar 3;24(1):61. doi: 10.1186/s12943-025-02258-1.

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