三阳性乳腺癌晚期解救治疗之后，CDK4/6i是否有一席之地？

小五

来源:觅健 2025-03-10 09:22:53

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关键词：内分泌治疗临床试验

三阳性乳腺癌晚期解救治疗之后，CDK4/6i是否有一席之地？PATINA研究启示（AFT-38）

乳2朱明智

2024年12月30日 17:35 河南 4人

郑大一乳2朱明智

关于三阳性乳腺癌晚期解救治疗之后，内分泌治疗联合靶向，这是肯定的，但是应不应当联合CDK4/6抑制剂，到现在我们还没有标准的答案（主要是还没用优秀的循证医学证据）。今年的圣安东尼奥会议（2024），有个临床研究可以给我们启示，这正是PATINA研究。

该研究入组的患者正是三阳性的转移性乳腺癌，在经过6~8个周期化疗联合曲妥珠单抗（±帕妥珠单抗）的情况下，后续分别给予哌柏西利联合内分泌治疗加靶向治疗维持以及单纯内分泌治疗联合曲帕靶向维持，来探求在原有标准治疗的基础上（内分泌＋靶向的基础上），联合哌柏西利是否能改善患者的预后。这个临床研究也正好回答了我们的困惑，解决了我们的部分问题，在这类三阳性乳腺癌患者治疗上给出了我们重要的启示。

在开放标签的III期AFT-38 PATINA试验（NCT02947685）中，将518例患者按1:1的比例随机分配至每日口服125毫克帕博西利联合每3周一次的抗HER2治疗（曲妥珠单抗或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗以及内分泌治疗（来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或氟维司群）（n=261）或不含帕博西利的上述联合治疗（n=257），直至疾病进展或出现毒性反应。患者需完成诱导化疗且入组前无疾病进展证据。主要终点为研究者评估的PFS，次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和安全性。患者从2017年6月至2021年7月入组，PFS分析的最终数据截止日期为2024年10月15日。

研究显示，中位随访时间为52.6个月时，哌柏西利联合抗HER2治疗和内分泌治疗的中位PFS为44.3个月（95% CI，32.4-60.9），而仅接受抗HER2和内分泌治疗的患者中位PFS为29.1个月（95% CI，23.3-38.6）（HR=0.74；95% CI，0.58-0.94；未分层单侧P=0.0074）。

除了患者总体PFS改善外，在PFS的亚组分析中观察到HR（风险比）有利于哌柏西利西利组。在既往接受过抗HER2治疗的患者中，HR为0.76（95% CI，0.57-1.01）；在未接受过抗HER2治疗的患者中，HR为0.68（95% CI，0.543-1.07）；在诱导治疗后达到完全缓解或部分缓解的患者中，HR为0.76（95% CI，0.57-1.02）；在诱导治疗后达到疾病稳定的患者中，HR为0.72（0.47-1.12）。

研究者评估的确认ORR显示，帕博西利组的ORR为29.9% ，而对照组为22.2% （P=0.046）。同样，帕博西利组的CBR也略高于对照组，分别为89.3% 和81.3% （P=0.01）。

PATINA试验的OS中期分析显示，接受哌柏西利组合治疗的患者中位OS尚未达到（NE）（95% CI，71.6-NE），而仅接受抗HER2治疗和内分泌治疗的患者中位OS为77个月（95% CI，72-NE）（HR=0.86；95% CI，0.60-1.24）。实验组和对照组的3年OS率分别为87.0% （95% CI，82.8% -91.2% ）和84.7% （95% CI，80.0% -89.3% ），5年OS率分别为74.3% （95% CI，67.7% -80.9% ）和69.8% （95% CI，62.4% -77.2% ）。

试验中10% 或以上患者出现2级或更高级别的不良事件（AEs），显示中性粒细胞减少症是最常见的AE。中性粒细胞减少症是总体最常见的AE。在实验组中，2级中性粒细胞减少症的发生率为19.9% ，3级为63.2% ，4级为4.6% ；在对照组中，2级为4.0% ，3级为4.4% ，无4级事件。

哌柏西利组常见的AEs包括白细胞计数减少、腹泻、口腔炎和疲劳，但仅白细胞计数减少有4级事件（0.4% ）。对照组中，其他最常见的事件为关节痛、腹泻和疲劳。

此外，哌柏西利组和研究组4级或更高AEs的发生率相似，分别为12.3% 和8.9% （P=0.21），但无5级AEs。因AEs而停药的患者在哌柏西利组中占7.5% 。

既往研究显示，抗HER2治疗显著改善了乳腺癌患者的生存期，约有15% 至20% 的乳腺癌患者HER2过表达。既往研究显示在HER2阳性疾病中阻断CDK4/6有充分的理由，cyclin D1-CDK4轴对于启动和维持HER2阳性疾病的生长至关重要。该轴也驱动了对HER2通路阻断的耐药性。在临床前模型中，CDK4/6和HER2联合抑制已显示出协同作用，并具有显著的抗肿瘤活性。

研究中患者的中位年龄为53.4岁（IQR，44.2-61.4），且大多数患者为白人（91.7% ）和女性（99.4% ）。中位诱导周期数为6（范围，4-8）。几乎所有患者既往接受过帕妥珠单抗治疗（97.3% ），并接受芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗（90.9% ），其余患者接受氟维司群治疗（9.1% ）。71.8% 的患者在新辅助或辅助设置中接受过抗HER2治疗，68.5% 的患者对诱导治疗有完全或部分缓解。

总之，在PATINA研究中，三阳性乳腺癌的后续治疗，联合哌柏西利确实获得了优势，我们需要在临床中结合患者的一般状态，合理选择应用。

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