第四代肺癌靶向药盘点集锦！2025年，患者用药是否有更多、更好的选择？

最近后台收到许多觅友咨询，“怎么一到2025年，四代EGFR抑制剂反而都没消息了……”

还是有的！可能是因为消息太分散导致觅友们难以察觉，正好距离我们上次盘点四代药已有一段时间，因此觅健科普君重新盘点了大家比较关心的第四代肺癌靶向药的最新进度，觅友们可做参考。

埃万妥单抗是一种双特异性抗体，能够同时靶向EGFR和c-MET的信号通路。

之前觅健科普君介绍该药物的时候，有觅友提出来说该药物不能被列为“第四代靶向药”。事实上，埃万妥单抗的研发思路之一用来克服由于使用第三代EGFR抑制剂（如奥希替尼）而产生的耐药性问题，这也是在患者群体中，大多数人把它列入第四代药物的原因。

而埃万妥单抗并没有辜负患者们的期待：根据加拿大玛格丽特公主癌症中心的报告，埃万妥单抗在EGFR突变的、治疗耐药的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，客观缓解率更好，生存期改善方面则更突出，且有良好的安全性。

图：埃万妥单抗

目前，埃万妥单抗已在中国获批用于EGFR 20号外显子插入突变的一线治疗，我们共同期待，用于EGFR三代耐药后的适应症能够早日获批。

BLU-945几乎是所有第四代EGFR抑制剂中最饱受期待的「明星」药物，至今后台仍时不时有觅友咨询这个药物的进度。

其实早在去年，我们就特地发布过该药物的研发进度：2024年1月初，在第42届摩根大通医疗保健年会上，Blueprint表示停止对BLU-945和BLU-451进一步投资。可能是大部分觅友没刷到这个噩耗吧……

BLU-945“被放弃”的原因非常简单：安全性不过关。

研究显示，高剂量BLU-945组（400-600mg/天）患者中出现12例剂量限制性毒性，主要是肝功能异常，联合治疗组起效剂量高过限制性毒性剂量，限制它的临床使用。

从2020年在ESMO上首秀高光，到2024年在摩根大通医疗保健年会上折戟沉沙，BLU-945真正体现了药物研发“九死一生”的残酷现实。

在最近，又一颗「明日之星」冉冉升起——BDTX-1535。

BDTX-1535是第四代不可逆脑渗透性EGFR-TKI，可靶向NSCLC一系列经典/非经典EGFR驱动基因突变和耐药突变（包括C797S、G719X和S768I等）。重要的是，I期临床前研究显示，BDTX-1535穿过血脑屏障能力优秀，或可填补中枢神经系统（CNS）转移患者治疗的空白。

临床前研究数据显示，BDTX-1535对C797S和多种罕见EGFR突变具有较低的半数抑制浓度（IC50），而对野生型EGFR的IC50极高。这意味着BDTX-1535在抑制耐药突变的同时，对正常细胞的损伤较小，从而降低了相关不良反应的发生。

针对EGFR-TKI耐药患者，II期临床ORR达40.2%，中位无进展生存期（mPFS）8.2个月，有望成为首个靶向HER3的ADC药物。

临床前研究结论：对EGFR（L858R，19del）和 EGFR T790M 具有抑制作用。

最新动态：目前，ES-072 正在中国进行 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者 I 期临床试验。

临床前研究结论：对于因 C797S 突变耐药的患者，TQB3804 效果显著。除了可以解决奥希替尼耐药，还对一/二代靶向药耐药后的 T790M 双重突变有疗效。

最新动态：2019年10月，已正式步入临床 I 期研究阶段。

临床前研究结论：一款具有广谱性（即涉及的范围或者种类比较多）和高选择性的第四代 EGFR 抑制剂，可用于精准治疗包括携带 C797S 突变的非小细胞肺癌的候选药物。

最新动态：红云生物在 2022年3月2日宣布 FDA 已同意 H002 的IND（研究中的新药）申请, 并将开始临床 I/IIa 期研究。

临床前研究结论：BPI-361175 体内外生物学活性一致，能有效抑制携带 EGFR C797S 突变肿瘤细胞的增殖，并在多种携带 EGFR 相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。

最新动态：2021年2月25日，CDE官网显示，贝达药业 1 类新药 BPI-361175 用于治疗携带 EGFR C797S 突变及其他 EGFR 相关突变的晚期 NSCLC 等实体瘤的药品临床试验申请获得批准。BPI-361175 的 I 期临床试验正在中国招募患者，美国 I 期试验在 2022 年第一季度启动。

临床前研究结论：BLU-701具有对抗 EGFR 激活突变和 C797S 耐药突变的活性。

最新动态：于 2021年12 月10 日开始临床试验（NCT05153408）。

最新动态：日前，苏州君境生物 1 类新药 WJ13404 片申报临床（受理号：CXHL2200202/3）。

临床前研究结论：JBJ-09-063 对导致第一/二/三代 EGFR靶向药耐药的EGFR突变肿瘤具有良好的抑制效果，尤其是与第三代 EGFR靶向药联用效果更好。

临床前研究结论：EAI045 上市后可用于一代药物耐药且有 T790M 突变的患者，或者用于奥希替尼耐药且有 C797S 突变的患者。另外，EAI045 联合 PD-1 疗法可能是 T790M 和 C797S 突变耐药的新型抑制剂。

临床前研究结论：JBJ-04-125-02 联合奥希替尼在多种小鼠模型中均能更有效地抑制肿瘤的生长，且显著地缩小肿瘤体积。

临床前研究结论：与奥希替尼不同的是，CH7233163 以非共价键结合方式作用于 EGFR del 19、L858R 和 T790M，并不受 C797S 突变的干扰。

临床前研究结论：针对奥希替尼耐药。QLH11811 对 Ba/F3（EGFR 野生型，61nM) 和 A431(EGFR 野生型，440nM) 的 IC50 表现出良好的选择性。QLH11811 对 7 种耐奥希替尼 PDO 模型显示了良好的抑制活性。

临床前研究结论：BI-4020 在交叉耐药的 EGFR Del(19)/T790M/C797S 异种移植模型中，可有效抑制上述 EGFR 变异并诱导肿瘤消退。

2019 年，一项研究报道了 BI-4020 在 EGFR-Del19/T790M/C797S 突变型 NSCLC 模型中每日口服 10 mg/kg 的体内疗效测试。结果显示，BI-4020 诱导所有 10 个肿瘤模型的强烈消退，所有小鼠对这种治疗具有良好的耐受性。但进一步的临床前和临床研究有待开展。

2022 年 1 月获得中国国家药品监督管理局药品审批中心批准，正在开展 DAJH-1050766 片在晚期 NSCLC 患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及有效性的剂量递增、开放的 I/II 期临床研究。

JIN-A02 强烈抑制了携带ex19del/T790M/C797S和 L858R/T790M/C797S 的 Ba/F3 细胞系的细胞活性。JIN-A02 在双突变体（ex19del/T790M，L858R/T790M）和单突变体（ex19del，L858R）中显示出与奥希替尼相当的疗效。

表明对 EGFR C797S 顺式三突变和 C797S 双突变均有较强的抑制作用。目前国内正在开展一项评估 HS-10375 在晚期 NSCLC 患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的 I/II 期临床研究。

LS-106 对于 19Del/ T790M/ C797S 及 L858R/ T790M/C797S  三重突变有较强的抑制活性，细胞增殖实验亦验证了上述结果；此外，LS-106 对 19Del/T790M 突变细胞系的抑制活性与奥希替尼接近，进一步的小鼠模型实验中 LS-106 同样展示了对 19Del//T790M/ C797S 的抑制活性。

临床前研究结论：HJM-561 对于携带 19Del//T790M/ C797S 及 L858R/T790M/C797S 三重突变的细胞均有抑制活性，同时保留表达野生型 EGFR 的细胞。并且小鼠模型的 CDX 及 PDX 实验结果进一步证实 HJM-561 对于 19Del//T790M/ C797S 存在抑制作用，提示具有用于奥希替尼耐药后治疗的潜力。

我们相信，如此多种四代EGFR-TKI在研，相信接下来会继续有好消息传出！