如何优化风险分层和治疗策略以降低晚期复发风险

小五

来源:觅健 2024-10-29 17:46:35

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关键词：复发晚期内分泌治疗化疗

文献精读丨对于可手术ER阳性乳腺癌患者，如何优化风险分层和治疗策略以降低晚期复发风险？

原创医脉通医脉通乳腺肿瘤

2024年10月28日 18:26 贵州 1人听过

前言

乳腺癌中，雌激素受体（ER）阳性的患者占有较大比例，该亚型乳腺癌预后通常较好，且对激素治疗的反应较为敏感。近期，一篇探讨ER阳性乳腺癌基因组检测应用前景与晚期复发风险的文章发表于Journal of Clinical Oncology ，医脉通小编整理如下，以飨读者。

ER阳性乳腺癌风险分层与晚期复发现状

相较于传统依赖病变程度的乳腺癌风险评估方法，组织基因组检测在早期ER阳性乳腺癌的风险分层中展现出了重要的临床价值。基因组检测可以识别出无法从辅助化疗中受益的患者。然而，测试基因组检测的临床实用性的前瞻性试验大多排除了解剖学分期较高的肿瘤患者。因此，对于不符合当前基因组检测使用标准的患者（如肿瘤较大或存在N2/3期病变的患者），如何评估其化疗获益仍然是一个亟待解决的问题。

高危ER阳性乳腺癌患者的晚期复发通常是指首次确诊5年后的复发，约50% 的ER阳性乳腺癌复发发生在这一阶段。大型回顾性研究表明，基线临床病理特征（如肿瘤大小和淋巴结受累情况）密切相关，但这些因素并不足以全面预测个体患者的复发风险。

风险分层和治疗策略的优化不仅能够惠及全球数百万患者，还能有效减少不必要的毒性，同时精准识别需要更长治疗周期或不同疗法的患者。随着新型风险分层工具、新疗法以及创新试验设计（包括与长期疗效相关的短期终点）的不断涌现，ER阳性乳腺癌的治疗模式迎来了前所未有的变革机遇。然而，要应对这一复杂挑战，国际间的紧密合作至关重要（图1）。

ER阳性乳腺癌的生物标志物

TAILORx和RxPONDER试验为绝经后N0-N1期的乳腺癌患者是否需要接受化疗提供了高水平的循证医学证据。但这些试验仅纳入了少数T3期肿瘤患者，并排除了N2/3期患者。因此，基于基因组检测的风险分层能否用于指导高解剖学分期患者的治疗决策仍是亟待解决的难题。正在进行的OPTIMA试验（ISRCTN42400492）采用Prosigna基因检测方法，纳入了0-9个受累淋巴结的患者，并涵盖了的肿瘤大小范围更加广泛，旨在探索高危患者的最佳治疗策略。

此外，ER阳性乳腺癌患者的治疗效果还可能与对内分泌治疗敏感性的准确评估密切相关，尤其是在免疫组化检测提供的定量信息有限的情况下。新型检测方法，如SET2,3指数，通过结合肿瘤的雌激素敏感性和分子亚型特征，可进一步识别出预期主要从内分泌治疗中受益的高内分泌敏感性患者。同时，该方法还可以帮助判断内分泌敏感性较低的患者是否更适合接受化疗策略。在指导晚期复发的风险分层方面，现有的基因组平台在预测内分泌治疗5年后患者的预后表现上存在一定的差异。然而，尽管这些新型检测方法展现出潜在的临床价值，但目前尚缺乏高质量的证据支持其在晚期复发领域的广泛临床应用。

另一个潜在的预测ER阳性乳腺癌复发风险的指标是循环肿瘤DNA（ctDNA）。在治疗后监测环境中检测ctDNA有助于识别出肿瘤在分子生物学层面的复发。研究ER阳性乳腺癌这一潜在机会窗口的试验包括LEADER、DARE和TREAT ctDNA。尽管前景广阔，但使用ctDNA作为生物标记物的检测方法仍面临着挑战。首先，由于早期肿瘤的ctDNA水平（肿瘤比例）较低，目前的检测限可能得到“假阴性”结果。此外，检测的最佳频率和时间间隔仍然未知。ctDNA检测的灵敏度可能会高于panel，但对初始肿瘤样本的要求可能会影响检测的可行性。扭转分子复发向宏观发展的趋势的能力或ctDNA检测阳性的可操作性仍未得到证实。最后，ER阳性乳腺癌的转移细胞可能在非血液循环区域（如骨髓）中保持休眠状态。这些转移细胞被称为播散性肿瘤细胞（DTC），通常很难通过现有方法检测到。鉴于ER阳性乳腺癌自然病程中个体患者肿瘤演变的异质性，可能需要采取多管齐下的方法来完全根除微小残留病灶（MRD）。

治疗干预的选择

许多患者通过现有的疗法取得了显著的疗效，尤其是细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂等抗肿瘤治疗的快速进展，为高危患者带来了新的希望。目前，正在研究的新型抗雌激素药物包括选择性雌激素受体降解剂（SERD）、完全雌激素受体拮抗剂（CERAN）、选择性雌激素受体共价拮抗剂（SERCA）和蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）。总体而言，这些药物有望革新ER阳性乳腺癌的抗雌激素治疗策略。此外，对于对现有疗法产生耐药的MRD患者，短疗程的非激素类疗法（如新型抗体药物偶联物，ADC）可能展现出良好的治疗效果。

开展针对ER阳性高风险乳腺癌的临床试验

针对解剖负担较高和基因组风险较低的患者，传统的随机试验设计可能需要更大的样本量。近年来，CDK4/6抑制剂在辅助治疗中的应用逐渐增加，并有望被推荐用于部分淋巴结阴性的患者。此外，腋窝淋巴结清扫的减少可能会增加识别N2/3期疾病患者的难度（同时也可能降低其相关性），这将进一步增加治疗的复杂性和挑战性。

临床医生和患者可能对随机分配化疗或单独使用最佳内分泌治疗的方案存在一定分歧。因此，对于T3/4期肿瘤和/或N2/3期ER阳性且基因组评分较低的患者，开展以单独内分泌治疗为基础的生物样本丰富型单臂前瞻性研究可能是一种更为可行的选择，并有望提供最新的生存数据。相比随机对照试验，这种研究设计所需的样本量较少。

通过国际合作开展针对ER阳性乳腺癌高危人群的临床试验，能够为随机化设计提供充足的受试者群体。大规模的全球性试验不仅可以收集来自不同人群的数据，还能得出更具广泛适用性的研究结果。尽管不平衡的随机分配比例（如内分泌治疗与化疗的最大分配比例为2:1）可能会增加所需的受试者数量，但这种设计有助于优化信息获取，并提高改变临床实践的可能性。

开展临床试验以减少晚期复发

在设计预防雌激素驱动的乳腺癌宏观晚期复发的临床试验时，需要重点考虑的一个因素是最近获批用于高危疾病的阿贝西利。在MonarchE试验中，在辅助内分泌治疗联合阿贝西利2年治疗可改善无浸润性疾病生存期（iDFS），且随访时间越长，观察到的临床获益越大。现有数据表明，延长芳香化酶抑制剂的使用时间至5年以上并未显示出显著的额外益处，且延长同一种疗法的使用时间可能会导致获得性耐药机制的出现。因此，在后期治疗中可能需要采用新的策略来克服内分泌耐药性。

在晚期复发的背景下，研究设计还需重点关注以下关键问题：

显微镜下的MRD与影像学检测到的宏观复发有何关联？

这种关联在不同患者亚组中是否存在差异？

MRD检测的假阳性率是多少？

患者在确诊多年后得知自身MRD状态时的心理和情感反应如何理解和处理？

如何最大限度地减少ER阳性乳腺癌的晚期复发是一个非常适合新型试验设计的研究领域。这主要有以下几个原因：首先，可能需要多种类型的系统性干预来应对不同的病理机制；其次，耐药性MRD可能会随着时间的推移重新出现，增加复发风险；此外，如何有效应对循环和非循环MRD的挑战也是亟待解决的问题。至关重要的是， ctDNA作为宏观复发前的强有力生物标志物，不仅可以帮助识别高复发风险的患者群体，优化试验设计，还可能成为评估治疗效果的早期指标。

随着生物标志物调节逐渐被认可为早期终点，自适应随机化平台试验有望成为快速评估干预措施效果及生物标志物敏感性的有效工具。尽管生物标志物的调节（或清除）将成为关键终点之一，但生存率等临床结局仍需持续监测，以确保全面评估治疗效果。

序贯多分配随机试验的设计用于最大限度地降低晚期复发的风险，如果一种药物不能有效清除试验参与者体内的MRD，该患者可接受额外疗法从而获得多次治疗机会。此外，该框架还能确定最优的治疗顺序，针对具体患者的DTC和ctDNA状态进行个性化治疗。目前，该方法现已纳入新辅助I-SPY2.2研究，为试验设计提供了一个创新模型。该模型支持多种逐步治疗选择，旨在提高患者在手术时实现病理完全缓解（pCR）的可能性。

未来展望

基于新型基因组检测技术，通过国际间合作，统一试验标准和终点，同时结合各地区的实际情况和监管要求灵活调整治疗干预措施将有助于优化高解剖学分期、低基因组风险的ER阳性乳腺癌患者的早期治疗策略，有效识别并降低ER阳性乳腺癌晚期复发的风险，推动ER阳性乳腺癌患者的临床治愈目标最终实现。

参考文献：

1. Alexandra Thomas et al., Further Optimizing Care of Patients With Operable Hormone Receptor–Sensitive Breast Cancer. JCO 0, JCO.24.01080.DOI:10.1200/JCO.24.01080

编辑：KIKI

审校：Ryland

排版：KIKI

执行：Ryland

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