HR HER2-转移性乳腺癌中的ESR1突变提高ctDNA检测的准确性

小五

来源:觅健 2024-09-18 15:13:34

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关键词：氟维司群内分泌治疗III期II期布加替尼

HR+HER2-转移性乳腺癌中的ESR1突变提高ctDNA检测的准确性

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2024年08月24日 15:25 北京听全文

HR+HER2-转移性乳腺癌中的ESR1突变：提高ctDNA检测的准确性

行百里者半九十，：此言末路之难也。

亮点

•ESR1突变驱动HR+转移性乳腺癌（MBC）中的内分泌治疗耐药性。

•SERDs在具有可检测ESR1突变的MBC患者中显示出希望。

•液体活检（ctDNA）是一种微创的ESR1突变检测方法。

•ddPCR在热点突变检测中表现出色，NGS覆盖多种ESR1突变。

•亚克隆ESR1突变影响耐药性预测和SERD反应性。

摘要

雌激素受体α基因（ESR1）的激活突变是激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性转移性乳腺癌（MBC）中内分泌治疗（ET）耐药的常见机制。最近的临床研究强调，无论是旧一代还是新一代的选择性雌激素受体降解剂（SERDs），在通过液体活检检测到ESR1突变的MBC患者中都表现出增强的临床效果。这与携带这些突变并接受常规内分泌单药治疗（如芳香化酶抑制剂（AIs））的MBC患者形成对比。液体活检，特别是循环肿瘤DNA（ctDNA）的分析，已成为识别ESR1突变的有前途的、微创的替代传统组织检测的方法。在PADA-1和EMERALD试验的背景下，采用了不同的分子方法和检测手段，特别是数字微滴PCR（ddPCR）和下一代测序（NGS）。已被用于评估ctDNA中ESR1的突变状态。本文批判性地审视了各种ctDNA检测方法在液体活检中对HR+/HER2阴性MBC的优势和适应症。具体来说，我们深入探讨了ddPCR和NGS在识别ESR1突变方面的能力。每种方法都有其独特的优点和局限性：ddPCR在定位热点突变的分析灵敏度方面表现出色，而NGS则提供了对ESR1突变谱的全面覆盖。强调了细致的样本处理和及时分析的重要性，认识到cfDNA的短暂性。此外，我们还强调了检测亚克隆ESR1突变的重要性。因为这些变异可以对预测内分泌治疗耐药性和对选择性雌激素受体降解剂（SERDs）的反应性产生关键影响。实质上，这项工作讨论了ctDNA分析在检测ESR1突变中的作用及其在为HR+/HER2-转移性乳腺癌（MBC）制定有效治疗策略中的意义。

一、引言

编码雌激素受体（ER）α（ESR1）基因的激活突变是激素受体（HR）+/HER2-乳腺癌（BC）患者中最常见的内分泌治疗（ET）耐药机制之一。这些获得性事件已在约40% 的使用芳香化酶抑制剂（AI）治疗后进展的转移性乳腺癌（MBC）中被报道。并且可以在无细胞循环DNA（cfDNA）中检测到[3]。目前，已识别出60多种ESR1突变变体，主要存在于ER的配体结合域（LBD），导致受体的配体非依赖性激活。在这些突变中，D538G和Y537S是最常检测到的；它们都发生在LBD，并且与已记录的对ET的耐药性相关。除了ESR1点突变外，最近的证据表明，涉及ESR1基因的染色体易位也可以通过形成具有组成型转录活性的嵌合转录因子来驱动ET耐药性。虽然这些ESR1重排相对罕见，但它们主要在ET耐药的MBC环境中观察到。前临床和临床数据表明，含有此类突变的肿瘤对新型ER抑制剂，特别是选择性ER降解剂（SERDs）和选择性ER调节剂（SERMs）的反应性较传统的内分泌单药疗法更强。这一有力证据成为进行前瞻性临床试验的依据，以评估当通过液体活检检测到ESR1突变（以下简称bESR1mut）时ER抑制剂的疗效。随机的III期EMERALD试验（NCT03778931）显示，口服SERD药物elacestrant在先前接受过治疗的ER+/HER2– ESR1突变的晚期乳腺癌患者中，与标准治疗（SOC）相比，显著改善了无进展生存期（PFS），从而导致美国。美国食品和药物管理局（FDA）批准了elacestrant用于ET耐药的ESR1突变患者。考虑到在EMERALD试验中，ESR1突变状态分析是通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测在液体活检样本上进行的，FDA与elacestrant一起批准了Guardant360® CDx下一代靶向测序（NGS）检测（GuardantHealth, CA, USA）作为液体活检的伴随诊断（CDx），能够检测310-547密码子之间的错义突变。鉴于这些重要的发现和批准，2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）指南快速推荐更新强调了基于ctDNA的ESR1检测的优先性。由于其在检测随时间获得的亚克隆突变方面相比组织检测具有更高的分析灵敏度。在不同的环境中，III期PADA-1试验（NCT03079011）是首个前瞻性研究，评估通过bESR1mut监测指导治疗转换在ER+/HER2– MBC患者中的疗效，报告了显著的无进展生存期（PFS）获益（氟维司群11.9个月对比AI继续治疗的5.7个月）。这种方法学方法与EMERALD不同，因为PADA-1研究者使用定制的液滴数字PCR（ddPCR）检测四个热点密码子（即380、536、537和538）中的ESR1突变。随着这些卓越发现的出现，有必要优化ctDNA中的ESR1检测。主要是在本地实验室进行时。本综述重点介绍了当前在ctDNA中检测ESR1突变的观点和最佳实践，提供了一个工作流程算法和实施常规ctDNA检测的实用方法，以改善临床结果。所有在转移性环境中进行的临床试验都将ESR1突变作为主要纳入标准。

最近，基于AI和CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）组合的一线标准疗法的批准，已在ER+/HER2- MBC中显示出长期的疾病控制。然而，治疗抵抗在临床环境中经常出现，新的研究发现表明，AI的抵抗机制可能依赖于ESR1中的亚克隆分子改变。ESR1突变的存在引发了持续的ER活性，促进了ER依赖基因的雌激素非依赖性表达。此外，ESR1突变的检测已被证明会增加转移扩散，尤其是肝转移。由于携带ESR1突变（ESR1m）的乳腺癌患者预后较差，因此在这一患者亚组中，轻松检测ESR1突变的发生并找到更有效的药物显得尤为重要。ESR1热点突变已在40% 的对一线AI耐药的ER+/HER2- MBC中观察到，通过采用液体活检样本作为分子分析的核酸生物来源（bESR1）。因此，具有ESR1突变的患者对SERDs有反应，其中氟维司群是最具代表性的。它通过抑制ER的二聚化和转位到细胞核，并促进蛋白酶体降解来发挥作用，并且在ESR1m ER中也部分活跃。口服SERDs最终导致与氟维司群相同的效果，尽管它们对野生型和突变型ER的活性更强，具有更高的受体降解率。几种ER结合配体正在被研究作为可能的下一代内分泌药物。例如etacstil、rintodestrant，具有丙烯酸侧链，以及elacestrant、giredestrant、amcenestrant和camizestrant，具有碱性侧链。前一类在临床前表现出活性，但遗憾的是在早期临床试验中结果不佳，并伴有相当大的胃肠道毒性。后一类显示出更有前景的结果，但目前只有elacestrant和camizestrant在一线内分泌治疗后对ESR1突变乳腺癌患者显示出统计学上显著的临床活性，尽管它们在ESR1野生型和突变型人群中都进行了评估。

首先，III期临床试验EMERALD比较了elacestrant与医生选择的内分泌治疗（fulvestrant或AI）在ER+/HER2-转移性乳腺癌患者中在一线或二线内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂后的效果。确实，在ESR1m亚组人群（占入组患者的48% ）中观察到了无进展生存期（PFS）方面的显著统计学益处。在具有可检测ESR1突变的患者中，死亡率和进展风险分别显著降低了30.0% 和45.0% 。另一方面，对于ESR1wt患者，两种治疗方案之间没有观察到差异。此外，在之前接受过至少6个月CDK4/6i治疗的患者中，elacestrant的效果更显著。此外，在标准组和实验组之间，3级不良事件（AE）的统计学相关变化没有显著差异（27.0% vs. 20.5% ）。Camizestrant与fulvestrant在至少接受过一次内分泌治疗的ER+/HER2-转移性乳腺癌（MBC）患者中进行了比较。在SERENA-2试验（NCT04214288）中，Camizestrant在ESR1突变患者和之前接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者中均显示出无进展生存期（PFS）的显著改善。SERENA-2评估了Camizestrant 75、150或300 mg单药每日一次与氟维司群的疗效和安全性，符合条件的患者按1:1:1:1随机分组。截至2021年8月，共有240名绝经后ER+乳腺癌女性被随机分组，其中约20% 的患者在转移性环境中接受过CDK4/6抑制剂化疗，约35% 的患者在基线时在血浆中检测到ESR1突变。研究的主要终点是评估由研究者确定的无进展生存期（PFS）。“75 mg 和 150 mg 剂量的camizestrant在无进展生存期（PFS）方面相比fulvestrant表现出显著改善。这种有益效果在关键患者亚组中一致观察到，包括那些接受过CDK4/6抑制剂的患者、具有肺或肝转移的患者以及具有ESR1突变的患者。值得注意的是，该治疗表现出极好的耐受性。目前，有两项正在进行的试验在一线治疗中测试camizestrant。这些试验是SERENA-4和SERENA-6，将为ER阳性乳腺癌患者提供更多关于这种新药活性的证据。有趣的是，在这两项研究中，”口服SERD带来的益处不仅体现在ESR1突变亚组中，尤其是在对CDK4/6抑制剂反应超过12个月的患者中，突显了这些新分子在精心选择的患者群体中的作用。例如，II期试验AMEERA-3（NCT04059484）未能达到其主要终点，即与医生选择的抗雌激素疗法相比，amcenestrant在无进展生存期（PFS）方面的改善，尽管在基线ESR1突变患者中观察到了PFS的数值改善。此外，III期试验AMEERA-5（NCT04478266）中，amcenestrant加palbociclib的组合与palbociclib和来曲唑的组合相比，未能达到预先设定的继续研究的疗效界限。因此，amcenestrant不再进一步研究。尽管如此，在携带ESR1-Y537S突变的患者中，使用amcenestrant相比于TPC观察到数值上更长的无进展生存期（mPFS，3.8对1.9个月；分层HR，0.431 [95% CI，0.205到0.909]）。此外，在aceIERA临床试验中，giredestrant未能在预处理的HR+/HER2-乳腺癌患者中相比于fulvestrant或AI显示出无进展生存期的益处。然而，在ESR1突变人群和接受过先前fulvestrant治疗的患者中，临床获益率（CBR）和客观缓解率（ORR）方面观察到更显著的益处，如亚组分析所示。例如，amcenestrant的失败可能归因于该药物相比于其他药物如camizestrant或giredestrant的效力较低，这在临床前研究中也有观察到。但这也可能取决于药代动力学的差异。事实上，在AMEERA-5试验（NCT04478266）中，由于药物与palbociclib的相互作用，实验药物的剂量需要减少。另一方面，评估giredestrant的临床试验也未能达到其主要终点，显然不同的研究设计和入组人群的异质性也在各种结果中起到了作用。实际上，只有在EMERALD试验中，所有入组患者都接受了先前的CDK4/6i治疗，作为入组标准，且在ESR1m人群中的活性是预先设定的共同主要终点。

有趣的是，SERDs的另一种可能应用是，在检测到ESR1突变时使用，而不是在耐药性出现时使用。从而预期治疗的改变。这一假设是PADA-1和SERENA-6试验等研究的理论基础。Palbociclib和ctDNA用于ESR1突变检测（PADA-1）试验是一项多中心、开放标签、随机试验，旨在评估palbociclib与基于bESR1突变状态的ET方法相结合在ER+/HER2-乳腺癌患者中的安全性和有效性。该研究的层次结构如下：根据纳入标准，共有1,017名接受AI和palbociclib治疗的患者被纳入研究。其中，然后将未达到疾病进展（PD）的bESR1突变等位基因频率增加的患者随机分为SOC组（按照之前使用的AI方案）和实验组（使用氟维司群）。数据分析显示，实验组和SOC组的无进展生存期（PFS）分别为11.9个月（95% CI 9.1–13.6）和5.7个月（95% CI 0.43–0.86）。此外，根据患者随机分组，没有显著的3级不良事件（AE）。此外，SERENA-6试验（NCT04964934）是一项正在进行的随机、III期研究，评估从AI转换为camizestrant的疗效和安全性，同时保持相同的CDK4/6抑制剂（palbociclib或abemaciclib）。在第一线治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌时，如果在ctDNA中检测到ESR1突变但疾病未进展。评估在转移性环境中携带ESR1突变患者中SERDs疗效的临床试验总结在表1中。值得注意的是，需要进一步的临床和技术研究以增加SERD在HR+/HER2-转移性乳腺癌中的临床益处。

二、测试方法

液体活检在包括转移性乳腺癌（MBC）在内的各种肿瘤类型的诊断、预后和治疗反应监测方面显示出显著的前景。值得注意的是，与早期疾病通常发生的情况相反，ctDNA在很大比例的MBC患者中可以被检测到。最近观察到，约86% 的MBC在ctDNA中显示出肿瘤衍生的突变证据，而在疾病早期阶段的患者中这一比例为57.8% 。因此，血液采样的时间对于获得最高量的ctDNA至关重要。乳腺癌的有效管理在很大程度上依赖于生物标志物测试，这需要在疾病的各个阶段进行组织采样。组织取样程序可能非常具有侵入性，尤其对于晚期患者，包括那些容易发展出亚克隆ESR1突变的患者来说，挑战更大。相反，通过液体活检进行的ctDNA测试是一种侵入性较小的替代方法，已在多个应用领域中展示了显著的实用性，包括早期诊断、治疗反应评估、随访评估和可操作的生物标志物分析。在这方面，ctDNA测试最近被作为一种补充方法纳入到PIK3CA突变评估的诊断流程中，这是在alpelisib（一种特定的PIK3CA抑制剂）获批用于HR+/HER2-乳腺癌患者后进行的。然而，在ESR1突变的背景下，液体活检正逐渐成为一种前沿的，而非补充的组织检测方法。这一新颖性符合临床需求、ESR1突变的亚克隆性质、晚期/转移性疾病背景下的困难，以及能够随时间重复多次液体活检的能力。尽管液体活检在疾病诊断和监测方面展现出巨大前景，但它也存在显著的局限性，包括其通常较低的丰度，需要及时的血液采样和严格的预分析阶段管理。此外，与传统诊断方法相比，ctDNA检测通常成本较高。进一步的潜在障碍涉及较长的周转时间和经过充分培训的人员以准确解释结果。

考虑到乳腺癌患者中ctDNA通常含量较低，其分析需要敏感的检测方法以尽可能精确和稳健。分析灵敏度，也称为检测限（LOD），被定义为可以可靠地区分目标核酸与背景噪音并可重复测量的最低浓度。因此，可检测浓度越低，检测方法的分析灵敏度越高。基于PCR的技术，包括实时定量PCR（qPCR）、Beads、Emulsion、Amplifying和Magnetics（BEAMing）。和ddPCR，已被开发为检测和量化ctDNA的有效方法。虽然qPCR提供了多种检测方法和快速处理时间，但它只能研究少数热点突变，其检测限（LOD）在1% 到5% 之间。相比之下，ddPCR和BEAMing在分析体细胞突变方面提供了更高的分析灵敏度（0.01–0.1% ）。ddPCR使用两步过程精确分析DNA片段，使其在某些临床情境中（包括ESR1突变检测）成为有价值的选择。BEAMing结合了PCR和流式细胞术，具有复杂的工作流程，阻碍了其在常规实践中的广泛应用。另一方面，基于NGS的方法通过在一次运行中多重化样本，允许同时分析多个分子靶点。标准的NGS版本对于ctDNA含量较低的患者可能效果较差，因此，许多技术改进，包括深度测序覆盖、分子条形码和错误校正算法，显著提高了检测限度。一些表现最好的靶向NGS策略包括标记扩增子深度测序（TAM-Seq）、通过深度测序的癌症个性化分析（CAPP-Seq）和安全测序系统（Safe-Seq）。考虑到乳腺癌中不断增加的癌基因靶点，NGS方法可能比基于PCR的技术更为合适。此外，可报告范围，定义为可以进行质量合格的基因组靶向区域的部分，对于NGS检测来说，通常比基于PCR的方法更广。然而，选择哪种方法最适合临床使用取决于多种因素，如成本效益、技术资源和专业知识。

在PADA-1和EMERALD试验的框架内，采用了不同的分子技术来评估ctDNA中ESR1的突变状态，如图1所示。具体来说，PADA-1试验采用了ddPCR，而EMERALD试验则使用了NGS方法。两种方法的技术特征总结在表2中。

III期PADA-1试验的依据是对接受一线AI治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者根据液体活检样本中的ESR1检测进行分子分层。这一假设允许选择性地识别那些可能从继续使用帕博西尼和氟维司群治疗中受益的患者，而不是标准的激素疗法。在PADA-1研究中，血液样本的bESR1评估的分子分析在每个分析点（一个周期后，然后每两个周期一次）集中进行。采用了多重ddPCR平台（QX200系统；Bio-Rad实验室，法国Marnes-la-Coquette）来检测n = 4个ESR1热点突变。该平台能够准确量化DNA/RNA目标，具有00.01% 的分析灵敏度。另一方面，与多重检测方法相比，每种单重检测技术的可报告范围都受到显著影响。值得注意的是，ddPCR系统还具有临床上有价值的周转时间（TAT），在研究技术规范要求的15个工作日内生成分子数据。总体而言，ddPCR系统在n = 279名第一步患者中揭示了bESR1突变等位基因频率（MAF）水平的增加。其中，n = 172名患者因根据RECIST标准未观察到同步疾病而被积极选择。在第二步中，n = 88名患者接受了氟维司群和帕博西尼的治疗，其余患者则在AI和帕博西尼方案下治疗。有趣的是，在随机分组的队列中，172名患者中有134名（77.9% ）显示出无进展生存期（PFS）。关于这一点，在检测到ESR1突变上升时，转为使用选择性雌激素受体降解剂（SERD）加帕博西尼的患者相比继续使用芳香化酶抑制剂（AI）加帕博西尼的患者，显示出PFS的益处。尽管这项试验展示了bESR1作为预测性生物标志物在ET耐药患者分层中的临床相关性（使用联合治疗方法：氟维司群加帕博西尼），但也出现了一些技术限制。首先，与多重平台（NGS平台）相比，ddPCR系统受限于一个较为严格的参考范围（约90.0% 的可操作突变）。此外，ddPCR平台未涵盖ESR1突变的分型。因此，尽管已经知道p.Y537S ESR1突变相比其他突变对氟维司群的敏感性较低，但并未收集不同类型突变对临床影响的信息。

III期临床试验EMERALD也旨在评估一种新型非甾体ER降解剂（elacestrant）的疗效，该药物通过抑制ER+/HER2- MBC患者中ESR1激素治疗耐药突变的肿瘤细胞增殖和存活来发挥作用，这些患者在一线或二线ET联合CDK4/6i治疗后入组。入组患者被随机分为1:1组，分别接受elacestrant或SOC治疗。正如在PADA-1试验中进行分子分析的结构一样，bESR1检测是集中进行的。血液样本被送至GuardantHealth（美国加利福尼亚州红木城），在那里采用了NGS面板（Guardant360CDx检测；Guardant Health，美国加利福尼亚州红木城）进行分子分析。这种基于NGS的方法能够对55个与癌症相关的基因中的单核苷酸变异（SNVs）、拷贝数扩增（CNVs）、融合/重排和插入缺失（indels）进行全面分析。值得注意的是，NGS平台建立在广泛的参考范围上，促进了在同一技术分析中对大量不同生物标志物的准确分析。特别是，Guardant360 CDx检测覆盖了310到547密码子之间的ESR1可操作突变，评估了超过90.0% 的接受靶向治疗患者中的ESR1敏感突变。值得一提的是，LOD 受到目标人群中cfDNA异质性数量的显著影响（范围从10到每毫升外周血超过1000个基因组当量）。这影响了在稀少的诊断性液体活检样本中检测微小改变的技术能力。总体而言，477名随机分配1:1的患者中有228名（47.8% ）突出了具有临床信息的ESR1突变。值得注意的是，与标准治疗组相比，实验组的无进展生存期（PFS）值具有统计学显著性（HR = 0.70；95% CI，0.55至0.88；P = 0.002）。根据ESR1热点突变分层的患者在无进展生存期（PFS）方面也表现出显著的临床益处（HR = 0.55；95% CI，0.39至0.77；P = 0.0005）。

三、讨论

我们全面概述了ESR1检测在ctDNA上对MBC患者临床决策的关键作用。在过去的几十年里，临床试验强调了在一线ET和CDK4/6i治疗失败后使用SERDs的益处，显示出在PFS方面相比SOC组有改善。此外，PADA-1试验显示了在治疗分层上的统计学显著影响，基于在外周血样本中检测到的ESR1热点突变选择患者进行SERD治疗（HR = 0.664；95% CI，0.528至0.835p = 0.53）。ESR1是编码ER的八个外显子的结果，这是一种由595个氨基酸（aa）组成的结构，包含六个域（A-F）。MBC中ESR1突变的发生率增加。从11.0% 到60.0% 不等，相比疾病早期阶段显著升高。值得注意的是，ESR1突变率在对第一线激素治疗联合AI耐药的患者中增加，表明在激素治疗下对ESR1突变的选择性克隆压力。显著的是，ESR1热点检测可能成为预测对第一线治疗方法产生亚克隆激素耐药性的关键武器。Clatot等人计算了接受AI治疗的患者的早期进展风险。在这项研究中，作者比较了在随访访问（3个月）前考虑CA-15.3、ESR1热点突变和torrent血液中cfDNA量的进展风险。有趣的是，在疾病进展前，22例ESR1突变病例中有18例检测到了可检测的ESR1热点突变。此外，突变的存在使3个月内进展风险显著增加了4.9倍（95% CI 3.0–8.0）。时间分析可能被认为是乳腺癌患者适当治疗改变的关键点。因此，主要问题是应对分子进展还是临床进展。实际上，通过液体活检轻松快速地检测到表明治疗耐药性的改变，这一可能性正在挑战我们长期以来在疾病进展时更换治疗的做法。因此，需要进行类似于PADA-1和SERENA-6试验的临床试验。旨在通过识别耐药突变（如发现ESR1m）来确认预期治疗变化在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面带来的实际益处。此外，超深度敏感技术能够对ESR1热点突变进行亚克隆评估，在接受一线内分泌治疗（ET）的患者中作为预后生物标志物发挥关键作用。目前，绝大多数具有临床价值的ESR1改变分布在配体结合域（LBD），覆盖了异质性的热点位点谱系。其中，外显子5 p.Y537S和p.D538G ESR1突变在没有激素配体的情况下稳定三维结构，增强转录活性。特别是，p.D538G ESR1热点突变相比于p.Y537S突变会导致蛋白质折叠较不理想，但两者都被归类为对SERDs给药的耐药机制。值得注意的是，不同的ESR1突变可能会影响对AI或SERD的反应，在这种情况下，测试平台应覆盖所有可操作的ESR1分子突变，区分敏感和耐药的热点突变。PADA-1试验在技术上基于采用多重ddPCR平台的集中分子分析。值得注意的是，这种方法旨在覆盖液体活检样本中最常检测到的4种ESR1突变，尽管它不允许区分不同的突变，因此无法评估它们的不同临床影响。此外，ddPCR系统在血液样本中微小变异的分析中提供了高性能的检测限（0.0001% ）。相反，EMERALD试验中使用的NGS方法基于一个综合的参考范围，能够同时识别所有可操作的ESR1突变。值得注意的是，NGS的检测限为0.01% 。考虑到这些技术方面的因素，可用于分子分析的诊断样本应按照标准化协议进行处理，以提高分子检测的成功率。cfDNA显示出较短的半衰期（30分钟），这表明需要立即将血浆与细胞碎片分离以保存cfDNA。在样本采集和运输过程中出现延误的情况下，假阴性结果可能由于cfDNA的高降解指数而发生。值得注意的是，NGS平台允许同时分析参考基因中的低频率变异，而基于ddPCR的系统则根据设计的探针评估一系列有限的热点突变。迄今为止，临床意义已被讨论的ESR1突变范围为310到547个氨基酸。有趣的是，在548到567个氨基酸之间检测到的一系列不可忽视的ESR1分子变异尚未在临床上分类。在缺乏临床数据的情况下，这些变异应在分子肿瘤委员会的临床讨论中进行测试。

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Cancer Treat Rev. 2023 Dec:121:102642.doi: 10.1016/j.ctrv.2023.102642. Epub 2023 Oct 13.

ESR1 mutations in HR+/HER2-metastatic breast cancer: Enhancing the accuracy of ctDNA testing

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