EGFR三代靶向药耐药，单纯C797S突变，再用一代药物效果怎么样？

        Suresh S. Ramalingam等人2017年发表的研究中[2]，给予60名未接受过治疗的局部晚期或转移性EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者一线奥希替尼治疗，表明奥希替尼在未经治疗的EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌患者中表现出了强劲的疗效。另外，在进展后血浆样本中没有发现获得性EGFR T790M 突变。简单说就是一线奥希替尼耐药后并不会出现T790M突变（原发的T790M患者除外）。我们在实际临床案例中，发现一线三代耐药后，出现单纯C797S合并EGFR 19缺失或者L858R是很常见的情况（无T790M突变）。

        随后有好些案例，报道了三代耐药后出现单纯的C797S突变，然后使用一代的情况，接下来我们看看大体的疗效情况。

        Deepa Rangachari等人的论文[3]提到一位初始广泛转移（胸膜、腹部淋巴结、肾上腺、肝脏、骨和脑等）的女性肺腺癌患者，初始做EGFR单基因检测，是EGFR 19缺失（delE746_T751insV），一线奥希替尼80mg/d，用药10个月后出现脑部无症状的进展，随后加量到160mg/d，1个月后发现肺、胸膜和腹部进展，重新血液基因检测结果是EGFR 19缺失（delE746_T751insV）、EGFR C797S和TP53 R174W突变。之后使用厄洛替尼维持4个月疾病稳定（剂量每周1500mg，厄洛替尼脉冲式给药），第5个月和5.5个月分别开始出现脑部和肺部进展。耐药后重新血液基因检测结果是EGFR 19缺失（delE746_T751insV）、EGFR C797S、EGFR T790M三联的顺式突变和TP53 R174W。

        Xu Long等人[4]报道了一名68岁女性晚期肺腺癌患者（多发淋巴结转移、骨转、脑转）。初始携带EGFR19缺失（E746_A750delinsIP），一线接受奥希替尼治疗，18月后出现进展。随后基因检测显示获得了C797S耐药突变，患者化疗不耐受，之后接受埃克替尼治疗，获得8个月的无进展生存期。

        Diego Enrico等人[5]报道了一位66岁男性转移性肺腺癌患者。原发EGFR基因19缺失合并T790M突变，开始使用奥希替尼治疗，21个月后出现纵膈淋巴结局部进展，进行了局部放疗。继续使用奥希替尼，在奥希替尼使用到第29个月时出现多发进展。进行支气管镜取组织重新基因检测，发现T790M丢失，出现C797S突变，EGFR 19缺失合并单纯C797S，随后用吉非替尼单药进行治疗。在发文截止的日期，随访到第4个月治疗依然是有效的，至于一代药总共的获益时间最后报道没有做说明。当然本案例中出现原发的T790M丢失的情况还是比较特殊的。

        Alessandro Russo等人[6]报道了一位52岁女性肺腺癌晚期患者。确诊时是EGFR 19缺失（E746_A750del），一线使用奥希替尼18个月时肺门淋巴结进展，血液检测多了EGFRC797S 突变。随后结合局部放疗，奥希替尼继续使用2个月后出现多发进展，再次血液检测EGFR 19缺失（E746_A750del）联合EGFR C797S 突变（丰度上升），随后开始使用厄洛替尼。厄洛替尼的无进展时间是5个月，厄洛替尼耐药后出现EGFR 19缺失，EGFR C797S，EGFR T790M三联突变。

        Paola Muscolino等人[7]报道的案例里面，62岁女性肺腺癌晚期患者，无吸烟史，初始检测突变是EGFR L858R突变，一线使用奥希替尼治疗结合脑部放疗，一线无进展生存时间是16个月。随后出现肺部和淋巴结进展，再次血液检测没有发现相关突变，二线选择培美曲塞+卡铂化疗四个周期随后单药培美曲塞维持治疗10个周期后出现多发进展。再次血液基因检测结果是EGFR L858R联合C797S突变，这次选择了吉非替尼治疗有效。8个月后肺门局部进展，结合了局部放疗后继续使用吉非替尼，截止报道时间，吉非替尼已使用18个月。

        EGFR三代耐药后出现单纯的C797S，再选择一代药进行治疗，整体疗效可能受到诸多因素的影响（如基础基因突变谱、转移部位、肿瘤负荷、局部处理情况、个体免疫力水平等等），个体差异很。那如果咱们真碰见了，到底敢不敢这么用呢？翻了一下CSCO指南和NCCN指南，并没有提到这种思路，不过国内去年有一个专家共识《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识》[8]里面提到：对于经三代EGFR-TKI一线治疗出现C797S单独突变，可直接换用一代/二代EGFR-TKI进行治疗。可见这种选择虽然没有纳入指南，很多专家也是认可的。当然身体如果允许，选择化疗打压一下先也是可以的，在没有其他合适治疗思路或者化疗无法耐受这可以作为不错的选择，另外案例中有结合局部治疗的思路可以作为参考，从而可能延长靶向药物的整体使用时间。

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参考文献：

1.https://aacrjournals.org/clincancerres/article/21/17/3924/117742/The-Allelic-Context-of-the-C797S-Mutation-Acquired

2.https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2017.74.7576

3.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1556086419305994

4.https://journals.lww.com/anti-cancerdrugs/abstract/9900/icotinib_in_a_lung_adenocarcinoma_patient_with.291.aspx

5.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9926104/

6.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1525730423001420

7.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1525730424001128

8.李咏生,孙建国,李梦侠,等. 第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识[J]. 中华肺部疾病杂志（电子版）,2023,16(2):145-155. DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2023.02.001.