免疫细胞“铁三角”是抗肿瘤免疫起效的关键！

小五

来源:觅健 2024-08-19 09:13:07

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关键词：免疫治疗

《癌细胞》：MSKCC团队首次证实，免疫细胞“铁三角”是抗肿瘤免疫起效的关键！

原创奇点糕奇点肿瘤探秘

2024年06月24日 17:32 美国 36人听过

*仅供医学专业人士阅读参考

三角形被誉为最稳定的结构之一。

在抗肿瘤免疫中，也存在经典的“铁三角”团体——CD4+T细胞、CD8+T细胞、树突状细胞。

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的Andrea Schietinger团队发表在《癌细胞》期刊上的最新研究首次提出，肿瘤内免疫细胞独特的空间定位和相互作用，而不只是它们的数量，是实体瘤免疫治疗效果的关键决定因素[1]。

他们发现，肿瘤特异性CD8+T细胞的有效激活与杀伤功能依赖于与CD4+T细胞及抗原呈递细胞形成三联体。“铁三角”的组合会导致肿瘤内的CD8+T细胞发生重编程，甚至逆转其功能障碍，从而发挥细胞毒性作用和清除肿瘤。这个过程中，三者缺一不可，提呈抗原、功能激活、细胞杀伤等，各司其职。

CD8+T细胞、CD4+T细胞、抗原呈递细胞：这就是我们热血沸腾的组合技！

肿瘤细胞：我不知道啊，他们三个喊着友情啊羁绊啊什么的就冲过来了……

近年来，通过激活患者自身免疫系统来攻击和消除肿瘤细胞，免疫疗法在癌症治疗中的应用取得了显著进展。

尽管CD8+T细胞得到了不同程度的加强，许多肿瘤仍能逃避免疫监视和免疫治疗的讨伐。这种现象主要归因于肿瘤内CD8+T细胞通常发生功能失调。为了克服这一挑战，Andrea Schietinger团队开始关注CD4+T细胞在调控和恢复肿瘤浸润CD8+T细胞功能中的潜在作用。

他们先是利用进行过继性T细胞治疗的黑色素瘤小鼠模型观察到，与实体瘤临床治疗中常遇见的情况相似，仅输注高功能效应的肿瘤特异性CD8+T细胞时肿瘤仍然进展。

但是，当同时输注肿瘤特异性的CD4+和CD8+T细胞时，显示小鼠的肿瘤完全消除，长期无肿瘤生存率达100% 。

两种黑色素瘤小鼠模型验证，同时输注CD4阳性、CD8阳性T细胞时肿瘤被有效抑制

进一步的转录组学和表观遗传学分析结果证明，CD4+T细胞确实能够帮助CD8+T细胞一改颓势。而且通过靶向耗竭特定细胞、构建不同抗原的肿瘤模型等，研究者们发现，这两种T细胞要想发挥协同作用必须有另一名关键成员——树突状细胞的参与，并且揭示了这组“铁三角”的任务分配。

CD8+T细胞，不多说了，直接参与杀伤肿瘤细胞的主力，但容易发生功能失调。

还好有CD4+T细胞这位好兄弟。研究者们发现，CD4+T细胞能够通过诱导肿瘤内的CD8+T细胞重编程来阻止其终末分化，使CD8+T细胞表达与前体T细胞状态相关的基因，而与细胞功能障碍和耗竭相关的表达则降低，有效地对抗肿瘤。

因此在小鼠的过继性T细胞治疗过程中可以观察到，同时输注肿瘤特异性CD4+T细胞可以预防CD8+T细胞的功能失调；若在CD8+T细胞功能失调后补充输注CD4+T细胞，则可有效逆转其功能障碍，产生更多的效应因子IFN-γ、TNF-α，最终实现肿瘤消除。

但CD4+T细胞不会平白无故自己去找CD8+T细胞合作，必须由树突状细胞出来牵桥搭线。具体来说，树突状细胞作为抗原呈递细胞，负责捕捉并处理肿瘤抗原，并通过MHC I类和MHC II类分子在细胞表面进行呈递。这使得树突状细胞能够同时向CD8+和CD4+T细胞呈递肿瘤抗原和激活，形成三联体，迫使这两种T细胞物理意义上的接近，从而驱动CD4+T细胞对CD8+T细胞的调控。

CD8阳性T细胞独自抗肿瘤时常功能失调；与CD4阳性T细胞、树突状细胞形成三联体时被诱导重编程，有利于抗肿瘤反应

这一组合技有多厉害呢？

研究者们发现，当小鼠接受过继性T细胞治疗或免疫检查点阻断（ICB）治疗时，尽管肿瘤浸润的免疫细胞数量相似，缺乏三联体结构的肿瘤则无法完全抑制生长，而能够形成大量三联体结构的肿瘤最终得以消退。（怎么说，确实不能单看数值，还得要机制啊）

最后，研究者们评估了恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者在接受ICB治疗前后免疫细胞的空间定位，检测CD8+T细胞、CD4+T细胞、树突状细胞之间是否形成二联体或三联体。

结果显示，与二联体（CD4+T细胞和树突状细胞的组合）不同，三联体的存在能够明确区分治疗响应者与无响应者。三联体中的CD8+T细胞表达更高水平的IFN-γ和颗粒酶B，且具有三联体结构的肿瘤内发挥免疫抑制作用的调节性T细胞（Treg）数量显著减少。

也就是说，光靠叠加免疫细胞的数量是无法取胜的。空间结构，也是决定免疫治疗胜负的关键因素！

三联体的形成影响了MPM患者的ICB治疗效果

总而言之，该研究揭示了一种之前未被重视的现象：在肿瘤内部，肿瘤特异性CD4+T细胞与CD8+T细胞之间的独特细胞互作和空间位置关系，能够显著增强CD8+T细胞消灭实体瘤的能力。未来将探索重编程的具体机制，并探索如何在临床上采取干预措施，强制促进和维持免疫细胞三联体的形成，以增强ICB治疗、过继性T细胞治疗、癌症疫苗的效果。

此外，与此次研究结果一致的是，去年发表在《自然·医学》上的一篇论文表明，在早期肝细胞癌患者的PD-1抑制剂治疗中，肿瘤微环境里的树突状细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞形成细胞三联体结构，有助于CD8+T细胞向抗肿瘤活性更高的方向分化，加强疗效。

对抗肿瘤时，免疫细胞还有哪些炫酷的组合技呢？

参考文献：

[1]https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00193-4

[2]Magen, A., Hamon, P., Fiaschi, N., Soong, B.Y., Park, M.D., Mattiuz, R.,Humblin, E., Troncoso, L., D’Souza, D., Dawson, T., et al. (2023).Intratumoral dendritic cell-CD4(+) T helper cell niches enable CD8(+)T cell differentiation following PD-1 blockade in hepatocellular carcinoma. Nat. Med. 29, 1389–1399. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02345-0.

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