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【干货分享】Best of ASCO 乳腺癌研究总结
原创 2016-06-26 肿瘤资讯 肿瘤资讯
整理：Riesling
来源：肿瘤资讯
Best of ASCO 已经落下帷幕，没有亲临现场不要紧，肿瘤资讯为大家第一时间整理了会议干货！

（一）ER阳性患者治疗进展

Palbociclib 联合氟维司群用于ctDNA检测ESR1突变的转移性乳腺癌的疗效分析
深度解读：江苏省人民医院 殷咏梅教授

研究背景：ER 乳腺癌，AI耐药后, ESR1 突变率约为20% ，对ER＋患者肿瘤原发灶和转移灶进行分析，发现在原发灶中ESR1突变率<1%，转移灶ESR1突变率>20%, 两组存在显著差异。采用数字PCR检测随机III期临床研究 SoFEA入组患者的 ESR1 突变情况，研究发现，ESR1突变的患者，接受氟维司群和依西美坦的疗效存在显著差异，PFS分别为5.7m vs 2.6m （HR＝0.52， P＝0.02）；而ESR1野生型患者，两药疗效无差别。

PALOMA-3 研究设计如下：

本研究目的在于：1. 探索患者基线特征与血浆ESR1 突变的关系；2. 评估ESR1 突变状态与氟维司群和palbociclib疗效的关系；3. 评估采用数字PCR检测血浆 ESR1 突变的可重复性。

研究结果：PALOMA3 研究队列 n = 521；基线有血浆标本的患者n = 396 ；成功检测患者 n = 395。

PALOMA-3研究中ESR1 基因突变情况：ESR1突变率为27%（106/396），其中38%（40/106）的突变患者存在多克隆突变。BEAMing 法和液滴数字PCR检测的一致性对比：整体吻合度(95% CI) 为0.941 (0.92–0.97)，吻合系数κ (95% CI) 为0.844 (0.78–0.91) 。33% (44/133) 的PIK3CA 突变的患者同时合并ESR1 突变。

ESR1 突变状态与PFS关系


结论：
1. PALOMA-3研究中，在27%的基线血浆标本中检测到ESR1 突变。
2. 采用数字PCR进行ESR1 突变分析的结果可以被重复验证。
3. ESR1 突变与AI耐药有强的相关性。
4. 无论患者 ESR1 的突变状态，应用Palbociclib 都可以获得较好的疗效。
5. AI耐药的患者，palbociclib联合氟维司群是一个非常好的治疗选择。

专家评述：福建省肿瘤医院 刘健教授

1. ESR1突变特点：原发灶有别于转移灶；突变形式多样（38％的患者携带多种形ESR突变位点）；ESR1和PIK3A呈现联动突变现象。

2. PALOMA3 研究入组患者中，我们看到，ESR1突变患者骨转移患者非常多，占89.6%；而ESR1野生型患者，骨转移比例相对较低 69.6%；ESR1突变患者软组织、淋巴结转移率较低，占30.2%；而ESR1野生型患者为42.9％。对既往内分泌治疗的敏感性，ESR1突变患者对既往内分泌治疗敏感的比例为90.6%；而ESR1野生型患者为76.5%。ESR1突变患者ER和PR表达强度更高。



因此：ESR1突变型患者：骨转移，内分泌敏感性高，ER、PR表达高；ESR1野生型患者：软组织转移，内分泌敏感性稍低，ER表达稍低，PR表达稍低。

3. 无论ESR1状态，Palbociclib都能延长患者的PFS；SoFEA看出氟维司群的疗效与ESR1突变无关。

4. ESR1突变可能是预测和预后因子；ESR1突变型患者，优选氟维司群；氟维司群＋Palbociclib效果更好；ESR1野生型患者，优选AI（氟维司群）也行，氟维司群＋Palbociclib效果最好（AI＋Palbociclib也行）。

现场讨论：
ESR1突变，可以预测疗效，ESR1阳性的患者对AI耐药，而对氟维司群的疗效不受影响。至于这个基因是否能常规检测作为药物选择的依据，还需要更多的研究来验证。

PALOMA-2研究
深度解读：江苏省人民医院 殷咏梅教授

研究背景：Palbociclib因其在PALOMA-1（II期）研究中与来曲唑联合治疗ER /HER2-的初治晚期乳腺癌，疗效显著，已成为第一个获得FDA上市批准的CDK4/6抑制剂。

研究简介：PALOMA-2是一项随机、双盲的III期临床试验，研究目的是进一步验证PALOMA-1的结果。

入组人群：纳入了666例一线晚期ER /HER2-乳腺癌，以2：1的比例随机分为Palbociclib（P）联合来曲唑（L）组，或安慰剂联合联合来曲唑（L）组直至疾病进展。根据患者的病灶部位、（新）辅助治疗的无病间期以及之前是否接受过HT进行分层。研究的主要终点为PFS。

研究结果：随访至2016年2月26日，中位PFS分别为24.8mo（P L）VS. 14.5mo（PLB L）（HR=0.58 [0.46–0.72], P<0.000001）。P L组的ORR较PLB L显著提高（42.1% vs 34.7%, P=0.031）。临床获益率方面P L组也显著高于PLB L组（84.9% vs 70.3%，P<0.0001）。OS的数据尚不成熟。不良反应方面，P最常见的不良反应为中性粒细胞减少，其中中性粒减少引起的发热比例为1.8%。

结论：PALOMA-2进一步确定了P L治疗ER /HER2-既往未接受过系统治疗的晚期乳腺癌的显著疗效及安全性。

专家评述：福建省肿瘤医院 刘健教授

1. P L组的的3-4度血液学毒性是显著高于L组的，因此，在后续的研究和实践中，P的血液学毒性值得关注。
2. P L方案是第一个将内分泌治疗的PFS延长到2年的方案，临床疗效值得肯定。

现场提问：P有没有可能和化疗联用？

专家组认为，不看好P与化疗联用，因为本身P的血液学毒性较大，且该药和化疗药物的作用机制相拮抗。

PALOMA-2研究和PALOMA-3研究总结：

1.在PALOMA-1研究的II期开放随机试验的基础上，PALOMA-2研究的结果给予了相符的验证，对于绝经后ER＋HER2－晚期乳腺癌患者，Palbociclib联合来曲唑相对与来曲唑单药有更好的生存获益。
2. PALOMA-3研究的结果给内分泌治疗进展后的ER＋HER2－晚期乳腺癌患者，不管绝经与否，Palbociclib联合氟维司群提供了更好的生存获益。使得Palbociclib在ER＋HER2－晚期乳腺癌的一线和二线治疗中均占有重要地位。
3.在PALOMA-3研究中通过数字PCR分析检测ctDNA中ESR1突变的状态发现，无论ESR1突变与否，Palbociclib的疗效都是一致的，ESR1突变与既往AI类药物治疗的耐药相关。因此Palbociclib联合氟维司群对于既往使用过AI类药物后进展的患者更为合适。

（二）HER2阳性患者治疗进展

KRISTINE研究：T-DM1联合帕妥珠单抗（P）对比多西他赛卡铂曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（TCH＋P）用于HER2 早期乳腺癌新辅助治疗的病理完全缓解（pCR）率比较
深度解读：江苏省人民医院 殷咏梅教授

研究背景：
1. 双靶向HER2联合新辅助治疗：帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛的新辅助治疗方案对比曲妥珠单抗和多西他赛可以显著pCR率
2. T-DM1和帕妥珠单抗：T-DM1用于HER2阳性 MBC : ①②可以改善曲妥珠单抗和紫衫类耐药的患者的总生存；②用于晚期乳腺癌一线治疗疗效不劣于标准的曲妥珠单抗和紫衫类联合方案。
3. 12周的 T-DM1 新辅助方案用于HER2＋/HR＋EBC取得了较高的pCR率（>40%） (WGS-ADAPT)
4. KRISTINE是第一个在HER2 乳腺癌新辅助治疗中规避标准化疗的III期临床试验

研究设计：

主要终点: 当地评估的乳腺和淋巴结pCR (ypT0/is, ypN0)

次要终点: 安全性, BCS率, PROs, EFS, iDFS, OS。

统计学分析：有90%的把握度将TCHP组60％的pCR率期望提高至75%（T-DM1 H组）。

入组患者：自2014年6月25日至2015年6月15日共随机纳入444名患者，其中，TCHP组随机人群221例，治疗人群219例；T-DM1 H组随机人群223例，治疗人群223例。两组的基线特征均衡。

主要终点 pCR (ypT0/is, ypN0)：TCHP组为56%（123/221）；T-DM1 H组为44%（99/223），差值为－11.3，p＝0.0155。

接受保乳手术的患者比例 ：TCHP组为53%（112/213）；T-DM1 H组为42%（91/218），差值为－10.8。

健康相关的生活质量（HRQoL）和身体机能的维持：

总结：
1.与T-DM1 P相比， TCH P的新辅助治疗取得了更高的 pCR率 (56% vs 44%)。
2.TCH P 组患者接受保乳手术的比例更高 (53% vs 42%)。
3.T-DM1 P 新辅助方案安全性更好：≥3 不良事件发生率更低(13% vs 64%), 严重不良事件发生率更低(5% vs 29%), 不良事件导致的治疗中断比例更低 (3% vs 9%)。
4.T-DM1 P 新辅助治疗组患者自诉的健康相关生活质量和身体机能维持时间更长。

专家评述：福建省肿瘤医院 刘健教授

1.研究者期望T-DM1 H组可以将pCR率提高至75%，过于自信。
2.KRISTINE是新辅助治疗领域第一项不含标准化疗的3期研究，其结果显示T-DM1 P无化疗药物的双靶向新辅助仍有不错的pCR率。
3.与Marianne研究结果一样，T-DM1 P的联合而不含标准化疗的治疗方案无论在晚期一线或新辅助治疗阶段都并不优于曲妥珠单抗，帕妥珠单抗联合多西他赛的标准方案；甚至在KRISTINE试验中由于标准化疗对照组中卡铂的加入，试验组的pCR率还低于对照组。T-DM1未优于曲妥珠单抗联合多西他赛可能是由于偶联于曲妥珠单抗上的抗微管药物靶向于肿瘤细胞而缺乏了全身抗肿瘤效果。
4.T-DM1联合帕妥珠单抗新辅助方案安全性更优，与其他含T-DM1试验结果一致。
5. T-DM1是敢死队，还是用在二线解救。

现场讨论：
从KRSTINE研究可以看出，化疗作用还是很大的，强调团队作战。要提高pCR率，离不开化疗，虽然双靶向耐受性更好。

（三）蒽环类药物用于辅助治疗

早期乳腺癌蒽环类辅助治疗III期试验联合分析的中期结果（USOR 06-090, NSABP B-46I/USOR 07132, NSABP B-49[NRG Oncology]，以下简称ABC试验）——高危HER2－乳腺癌多西他赛 环磷酰胺（TC）vs 蒽环/紫杉类化疗方案（TaxAC）
深度解读：复旦大学附属肿瘤医院 王碧芸教授

研究背景：
EBCTCG2011年荟萃分析表明：
1. 10年乳腺癌死亡率，相对于CMF方案，4周期的蒽环类方案未降低乳腺癌死亡率（RR＝0.98，95%CI 0.89-1.08）；相对于CMF方案，更高累积剂量的蒽环类方案降低乳腺癌死亡率（RR＝0.80，95%CI 0.72-0.88）；
2.在蒽环类方案的基础上增加紫衫类药物（TaxAC）进一步减少8年的乳腺癌死亡率（RR＝0.86，95%CI 0.79-0.93）；
3.相对于不化疗，蒽环紫衫类方案减少了1/3的10年乳腺癌死亡率；
4.心脏疾病死亡率随着蒽环类药物运用而增加（RR＝1.56， SE 0.24，2p＝0.02）

ABC试验的时间轴和累积入组数量：
三项研究共纳入4242例患者（B-49中1870例，B-46-I/USOR 07132中TaxAC及TC组1077例，USOR 06-090中1295例）。


我们可以看到：TaxAC 组化疗实施方案不完全一致。



主要终点：无侵袭性疾病生存期（iDFS）（即发生局部、区域或远处复发，对侧浸润性乳腺癌，第二原发肿瘤，死亡的时间）。分层因素：家族史，阳性淋巴结数量（0, 1-3, 4-9, 10 ）及激素受体水平（阴性或阳性）。分层Cox模型风险比（HR）>=1.18表示具有劣性，HR大于1表示TaxAC更优。预先设定的中期监测计划为发生334例iDFS事件（具有原定明确分析所需668例事件的50%）时HR＞1.18，即可提前报导研究结果无意义。

研究结果：
4130例患者随机分组，TC组2078例，TaxAC组2052例。中位随访时间3.2年。不同治疗方案组的患者人口学及其肿瘤学特征匹配，其中69%的患者HR阳性，41%淋巴结阴性，51%肿瘤为高级别。iDFS事件发生334例时，TC vs TaxAC的HR为1.202（95%CI 0.97-1.49），大于1.18，因此可提前报导研究结果无意义。

ASCO报道中分析是基于399个事件终点的数据，如下，TC vs TaxAC的HR为1.23（95%CI 1.01-1.50）。


探索性亚组分析发现TaxAC方案提供的获益：1.在ER＋LN－亚组中较微小；2.在ER＋LN1-3个和ER－LN－亚组中较小（2.0-2.5%）；3.在ER＋LN>=4个和ER－LN＋亚组中较大（5.8%－11.0%）。



结论：该研究报告中期分析，是因为iDFS在TC对比TaxAC中HR＝1.202，超过了预先设定的临界值1.18；对比TC方案，iDFS在TaxAC方案中具有显著优势。4年的总生存在两组中均较高（约95%）。急性白血病作为首发事件在TaxAC组有5个病人发生（0.24%，5/2050），在TC组中无。进一步随访和相关研究来鉴别蒽环类药物获益的生物标志物是非常重要的。

专家评述：广东省人民医院 廖宁教授

我们可以看到，在以iDFS作为主要终点指标后，该研究出现了一个漂亮的阳性结果。对于高风险的病人，比如说：腋窝淋巴结阳性的病人、T2、三阴性T1、或病理分级为3级的这些病人，在TC方案6个周期的基础上，再加一个蒽环类的药物，是优于TC方案的。在随访了3.5年后，蒽环联合紫衫较TC方案有2.5%IDFS的绝对获益。该研究表明，在乳腺癌的辅助治疗方面，蒽环类的药物仍然是一个重要的基石。

现场讨论：

这并不是一个严格意义上的随机对照试验，蒽环组的治疗方案一直在变化，因此这是一个大数据的研究。从亚组分析的结果来看，越高危的患者，TaxAC方案的优势更明显，当然这仅仅是亚组分析的结果。

（四）IV期患者的局部手术

MF07-01研究：随机对照要就评估乳腺原发肿瘤切除在首诊IV乳腺癌中的意义
深度解读：复旦大学附属肿瘤医院 王碧芸教授

研究背景：
既往回顾性大规模人群的荟萃分析显示，原发肿瘤切除可能可以改善IV期乳腺癌患者的预后，并且是一个独立的预后因素。
目前对于首诊IV乳腺癌手术的假设分为两类：1.初始给予全身治疗，无进展的患者再分配接受原发肿瘤手术切除±放疗＋全身治疗或全身治疗，局部进展后姑息性治疗；2. 首诊IV乳腺癌患者直接分配接受全身治疗，局部进展后姑息性治疗或一开始即给予原发肿瘤手术切除±放疗，再给予全身治疗。

MF07-01研究设计：

主要研究目的：评价手术切除原发肿瘤对首诊IV期乳腺癌患者总生存的影响，即两组患者3年生存率比较；次要研究目的：局部区域进展（LRP），生活质量。

入组标准：1.穿刺证实的原发性乳腺癌；2.首诊IV期；3.年龄>=18岁；4.原发乳腺肿瘤可手术完全切除；5.器官功能可承受局部切除及全身治疗；

排除标准：1.原发肿瘤无法完全切除，或伴有感染，出血或肿瘤坏死；2.患者全身情况差无法行局部切除和全身治疗；3.对侧乳腺同时性原发乳腺癌或临床可触及对侧腋窝LN；4.其他恶性肿瘤病史（排除皮肤基底细胞癌和皮肤鳞癌，宫颈上皮内瘤变）；5.妊娠或哺乳；6.无法长期随访的患者或没有签署知情同意的患者。

统计学分析方法：纳入患者被1:1随机分配进入局部区域外科治疗（LRS） 合适的全身治疗（ST）vs 单用ST组。参考回顾性研究，可假设36个月两组生存差异为18%，假设退出率为10%，进行单边log-rank检验，取95%CI及90%检验功效，得到需要纳入的样本量为271例。

干预方法：随机到全身治疗组后，或随机到手术组接受原发肿瘤完整切除以后，患者均需要接受化疗，HR＋患者均需要接受内分泌治疗，HER2 患者接受曲妥珠单抗治疗；主诊医生决定是否给予双磷酸盐；远处转移灶是否需要手术或局部放疗由研究者决定。

手术方法：1.根据患者的意愿、医生的选择及病情情况，患者接受保乳房＝手术或全乳切除；2.临床触及腋窝LN肿大，活检或前哨LN阳性的患者性腋窝LN清扫术；3.手术切缘必须为阴性；4.保乳的患者接受全乳放疗；5.根据病情及医院诊疗常规决定全乳切除术后是否行放疗；6.研究者决定是否行转移病灶的活检。

研究结果：
共纳入274例患者，LRS组138例，ST组136例。两组在年龄、BMI、HER2、肿瘤类型、肿瘤大小、组织学分级及骨内脏转移方面匹配。中位随访时间40个月，LRS组76例死亡（55%），ST组101例（74%）。中位OS分析，LRS组和ST组分别为46m 和37m，HR＝0.66（95%CI， 0.49-0.88P＝0.005）。3年的生存率两组无统计学差异（LRS组60%，ST组51%，P=0.10）；5年的生存率两组有统计学差异（LRS组41.6%，ST组24.4%，P=0.005）。


亚组分析，LRS患者的OS均显著高于ST患者：
ER/PR 亚组（49m vs 42m，HR＝0.64, 95%CI 0.46-0.91, P=0.01）；
HER2-亚组（46m vs 34m，HR＝0.64, 95%CI 0.45-0.91, P=0.01）；
患者＜55岁亚组（56m vs 42m ，HR =0.57, 95%CI 0.38-0.86, P=0.006）；
对于单灶骨转移亚组（56m vs 42m ，HR=0.67, 95%CI 0.43-1.07, P=0.09），两组无统计学差异。
LRP在LRS组中为1%（n=2），在ST组中为11%（n=15）。

结论：原发肿瘤接受或不接受手术切除的两组患者，36个月的总生存是相似的。但更长的随访发现，中位随访40个月时手术组中位生存在统计学上有显著提高（46个月vs 37个月，HR＝0.66），两组的5年生存率分别为41.6%和24.4%。对于肿瘤生物学行为较好的转移性乳腺癌，例如ER 、 HER2-、单灶骨转移及年龄＜55岁的患者可以从初始接受手术治疗中得到生存获益。对于首诊IV的乳腺癌，切除原发肿瘤并不增加30天的死亡率。全身治疗组的局部进展率是手术治疗组的11倍（手术组为1%，全身组为11%）。多发肝脏转移和（或）肺转移的患者初始接受手术治疗预后更差。

专家评述：广东省人民医院 廖宁教授

这个研究说明，对于高危患者无论做什么治疗，患者的预后相对来说都不佳，因此是否接受手术治疗不重要。而对于侵袭性不强的患者，其可以长期存活，我们看到了局部治疗的可能的获益。

现场讨论：

该研究在SABCS会议上报道3年随访结果时，两组生存无统计学差异，但延长随访事件后，我们手术组有获益。该研究相对来说还是比较激进的一种治疗模式，内科医生可能比较难以接受，对于侵袭性强的患者，先进行手术可能会增加患者转移的风险。对于IV患者，应该遵循能切的时候切，不能切的时候不要勉强。即“早期不急拿刀，晚期不急弃刀”。

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