投post-Monarch之石，再掀后CDK4/6i治疗晚期HR 乳腺癌热点

小五

来源:觅健 2024-07-14 18:06:07

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关键词：氟维司群化疗内分泌治疗布加替尼II期

投post-Monarch之石，再掀后CDK4/6i治疗晚期HR+乳腺癌热点

原创 BC内分泌视界 BC内分泌视界 2024年07月12日 17:00 上海听全文

CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）作为HR+/HER2-乳腺癌的一线标准治疗方案，无疑为HR+患者带来了新生曙光。然而随着时间的推移，CDK4/6i耐药问题普遍存在，亟需新的治疗策略。不久前备受瞩目的美国临床肿瘤学会（ASCO）盛会之上，postMonarch最新研究报道再次引发广泛关注和讨论，令学术界再次聚焦HR+晚期乳腺癌治疗后进展的治疗策略。

——postMONARCH研究深度解读

既往Ⅱ期MAINTAIN研究初步显示，一种CDK4/6i耐药后，换用一种CDK4/6i再挑战，是临床可选的一种治疗策略，而PALMIRA和PACE研究中的CDK4/6i联合氟维司群跨线又接连失败1。基于亟需探索获益于 CDK4/6i进展后跨线治疗患者人群的高质量循证证据， postMONARCH研究的启动顺势而生，备受关注。

PostMONARCH 是一项全球、双盲、安慰剂对照的 III 期研究，纳入接受芳香化酶抑制剂（AI）/CDK抑制剂一线治疗后病情进展的患者368例，随机分配接受氟维司群联合或不联合阿贝西利治疗2。入组人群中既往接受CDK4/6i治疗1年及以上的患者约占70%。

研究显示氟维司群联合阿贝西利较氟维司群单药改善了研究者评估的PFS（6.0 个月vs5.3个月），患者疾病进展风险下降27%（HR 0.73，P=0.02）。

要研究终点的结果更具潜力，其中BIRC（盲态独立评审委员会）评估的PFS，阿贝西利联合氟维司群组与对照组分别为12.9个月vs 5.6个月（HR 0.55，P=0.0004）。研究者评估的ORR试验组和对照组分别为17% vs 7%，BICR评估的ORR分别为23% vs 8%。在探索性分析中，基因组亚组的数据进一步证实在包括基线 ESR1 或 PIK3CA 突变患者在内的人群中与总人群一致的疗效获益。安全性与已知的阿贝西利情况一致，停药率低。

PostMONARCH为CDK4/6i的跨线治疗提供了高质量的循证医学证据。无论是否存在特定的基因突变，或那些没有条件进行基因检测、基因突变未知的患者，均能够从阿贝西利联合氟维司群的治疗中获益。

CDK4/6i耐药后其它治疗策略

——百花齐放，个体化精准治疗

CDK4/6抑制剂治疗后进展的耐药机制复杂，尚未阐明，主要与雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）表达缺失、细胞周期蛋白Cyclin E过度表达、致癌信号通路如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）激活、微环境改变等相关。3针对不同的耐药机制，需要采取不同的耐药应对策略。当前探索的治疗方向主要包括：

1.iPI3K/AKT/mTOR通路抑制剂：

PI3K/AKT/mTOR通路活化是导致内分泌治疗耐药的重要原因之一1。

II期BYLieve研究证实，CDK4/6i一线治疗进展后合并PIK3CA突变患者，二线接受PI3K抑制剂alpelisib联合氟维司群治疗，中位PFS时间达7.3个月。4

随着研究的深入，不得不提及AKT抑制剂capivasertib，其CAPItello-291研究是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，纳入既往接受一线CDK4/6i联合ET治疗的患者近70%。无论是总体人群或AKT通路异常（PIK3CA、AKT1或PTEN基因突变）人群，氟维司群联合Capivasertib均显著改善患者的PFS（总体人群：7.2个月vs3.6个月， HR=0.60， P<0.001；AKT通路异常人群：7.3个月比3.1个月， HR=0.50， P<0.001）。5基于该研究结果Capivasertib获批上市，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南也推荐其与氟维司群联合应用于HR+HER2-晚期乳腺癌的二线治疗6。在中国队列的分析中，也取得了与全人群一致的结果，证实其适用人群更广泛7。

2.新型内分泌治疗药物——口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）：

EMERALD 研究证实，对于 CDK4/6i 治疗进展的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者， elacestrant与标准内分泌单药治疗对比，显著延长了患者的PFS。合并ESR1突变亚组患者PFS可以达到8个月以上8。其研究也显示前线CDK4/6i维持时间越短，其疗效越差，对于内分泌原发耐药快速进展人群可能不适用。

3.化疗：

化疗是 HR+/HER2- 晚期乳腺癌重要的治疗手段，也是 CDK4/6i 进展后的重要选择之一。ABCC指南推荐，对于肿瘤进展迅速、有内脏转移、既往内分泌或 CDK4/6i 治疗无效的患者需及时更换为化疗。9

4.新型抗体药物偶联物（ADC）：

ADC药物其作用机制并不依赖于内分泌通路状态，也为更多CDK4/6i内分泌原发耐药患者带来更多选择。2024年ASCO大会报道的DESTINY-Breast06研究，探讨了T-DXd对比一线化疗用于经内分泌治疗失败的HR+/HER2-（大部分为HER2低表达，一部分为HER2超低表达）患者疗效，截至分析时，OS数据尚未成熟，但与化疗相比显示出OS获益的早期趋势。10为1-2线内分泌耐药且未经化疗患者的治疗选择带来了重要进展，结果有待后续进一步验证。

CDK4/6i耐药患者群体异质性较高，其治疗选择需综合考虑生物标志物、疾病负荷和症状、既往内分泌治疗敏感性等情况。

CDK4/6i 药物越来越受到乳腺癌治疗临床实践的青睐，如何克服随之而来的疾病进展难题也已成为乳腺癌治疗攻关的必经之路。除了CDK4/6i的跨线治疗，优化PAM通路抑制剂的精准治疗策略已成为目前的诊疗热点之一，更多的新型药物也在不断探索中。总体而言，临床需要综合考虑，进行个体化治疗方案选择。2023 ESMO指南新增既往CDK4/6i缓解持续时间及疾病负担作为分层因素指导后续治疗，11随着研究数据的不断更新，相信未来治疗策略将会向分层诊疗、精准人群、精准用药方向不断优化。

参考文献：

1. 郑秋帆,王树森. 晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂耐药后的治疗策略与探讨[J]. 中华医学杂志,2023,103(34)：2652-2656.

2. Kevin Kalinsky, et al. Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial. 2024ASCO abstract LBA1001.

3. Ma, J., et al. Emerging systemic therapy options beyond CDK4/6 inhibitors for hormone receptor-positive HER2-negative advanced breast cancer. npj Breast Cancer 9, 74 (2023). https://doi.org/10.1038/s41523-023-00578-3

4. Rugo HS., et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study[J]. Lancet Oncol, 2021,22(4):489-498. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00034-6

5. Turner NC., et al.Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2023;388(22):2058-2070.doi:10.1056/NEJMoa2214131

6. NCCN Guidelines Version 1. 2024 Breast cancer.

7. Xichun Hu., et al.Capivasertib(C)+fulvestrant(F)for patients(pts)with aromatase inhibitor(AI)-resistant HR+/HER2–advanced breast cancer(ABC):Phase III CAPItello-291 trial Chinese cohort.2023 ESMO ASIA.LBA5

8. 国家抗癌协会,中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2022版)[J]。中华肿瘤杂志, 2022, 44(12) : 1262-1287。DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20221007-00680。

9. Bidard FC ,et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) versus standard endocrine therapy for estrogen receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results prom the randomized phase Ⅲ EMERALD trial[J]. J Clin Oncol, 2022,40(28):3246-3256. DOI: 10.1200/JCO.22.00338

10. Curigliano G, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06).2024 ASCO. LBA1000.

11. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines，v1.1 May 2023.https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline

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