SMARCA4 全球最新研究汇总 (2024 年 6 月)

前言论文速递

来源:觅健 2024-07-03 18:52:49

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关键词：免疫治疗

罕见的 SMARCA4 缺失胸部肿瘤：深入探讨其分子特性和最优治疗方法

第一作者: Shi Mengting （中山大学肿瘤防治中心肿瘤科）

出版日期: 2024-05-09

该文讨论了在 2021 年 WHO 对胸部肿瘤的分类中被确认为独特类别的 SMARCA4 缺失胸部肿瘤（SDTT）。研究主要比较了在 2018 年 6 月至 2023 年 11 月期间在中山大学肿瘤防治中心通过免疫组织化学 (immunohistochemistry) 评估的 SMARCA4 缺失与 SMARCA4 完好胸部肿瘤患者的分子和临床特征。

关键发现指出，SDTT 主要影响有吸烟史的男性，通常表现为高肿瘤负担和频发的肾上腺转移。研究揭示，SMARCA4 蛋白的缺失与特定的临床结果强烈相关，这种相关性比遗传突变的存在更为显著。具体来说，SMARCA4 蛋白缺失与高肿瘤突变负荷 (tumor mutation burden, TMB) 和更糟糕的预后显著相关，相比之下，SMARCA4 完好肿瘤患者的中位总生存期 (overall survival, OS) 尚未到达，而 SMARCA4 缺失患者的中位生存期为 16.8 个月。

在治疗反应方面，SDTT 对传统化疗通常表现出抵抗，但对化学免疫治疗较为敏感。研究比较了不同的化学免疫治疗方案效果，发现基于紫杉醇的方案能显著延长中位无进展生存期 (progression-free survival, PFS)，达到 10.0 个月，而基于培美曲塞的方案中位无进展生存期为 7.3 个月。

总结来说，研究强调了 SMARCA4 蛋白缺失在影响胸部肿瘤患者的临床特征和治疗反应中的重要作用。研究表明，尤其是基于紫杉醇的化学免疫治疗方案可能是对 SDTT 患者最有效的治疗选择，这突显了根据 SMARCA4 状态定制治疗策略的重要性。

SMARCA4 突变对肿瘤增强子景观及免疫治疗抗性的影响

第一作者：Wang Yawen

发表日期：2024-06-22

本文探讨了 SMARCA4 突变在肺癌中的作用，特别关注其对免疫治疗效果的影响及相关的分子机制。研究指出，带有 SMARCA4 突变的肺癌对免疫治疗的反应通常较差，且预后较不乐观。通过采用免疫人源化小鼠、同种异体小鼠模型和基因工程小鼠模型等实验方法，研究发现 SMARCA4 的缺失会减弱抗 PD-1 免疗法的效果，这主要与肿瘤微环境中树突状细胞和 CD4 T 细胞的浸润显著减少相关。

研究进一步提供了机制上的洞见，指出 SMARCA4 缺失会导致包括 STING 和 IL1β 在内的内源性免疫系统关键组成部分及关键炎症因子的表达下调，这些因子对免疫细胞的招募和活性至关重要。此外，SMARCA4 缺失还导致癌细胞增强子景观的重新编程，特别是影响到参与内源性免疫反应的基因的增强子的染色质开放性显著减少。

此外，研究还强调了在 SMARCA4 缺失导致可访问性丧失的增强子中，存在 NF-κB 转录因子结合基序的显著富集。同时也确认了 SMARCA4 和 NF-κB 在与 STING 和 IL1β 基因相关的增强子上共同存在，揭示了它们在调控与内源性免疫反应及炎症相关基因表达中的功能联系。

这些研究成果为 SMARCA4 突变型肿瘤对抗 PD-1 免疗法反应不良提供了详细的分子机制解释，并揭示了 SMARCA4 控制下的染色质重组与肿瘤微环境中免疫和炎症反应的调控之间的直接联系。

SWI/SNF 家族突变在晚期非小细胞肺癌中的遗传特性及其对免疫检查点抑制剂治疗的影响

第一作者：Pang L.-L. (中山大学肿瘤防治中心)

发表日期：2024-06-03

本文讨论了一项针对中国患者群体开展的研究，该研究深入探讨了携带 SWI/SNF 复合体突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的遗传特性及免疫治疗的相关影响。

研究主要发现包括：

1. 约 15% 的中国 NSCLC 患者存在 SWI/SNF 染色质重塑复合体的突变，这些突变大多仅限于 EGFR 突变。

2. 携带 SWI/SNF 突变的患者显示出更高的肿瘤突变负荷（TMB），并常伴有 TP53 或 STK11/KEAP 突变。

3. 研究表明，在接受一线化疗免疫治疗的 SWI/SNF 突变携带者中，其生存期优于仅接受化疗的患者。该结果在包括 POPLAR/OAK 在内的多个外部研究队列中得到了验证。

4. TP53 和 STK11/KEAP1 突变可为免疫治疗的响应提供分层指导，其中 TP53 突变与更佳的治疗效果相关，而 STK11/KEAP1 突变可能导致治疗抵抗。

此项研究利用中国多个区域中心的数据，并通过下一代测序技术分析了基因组特征。同时，研究还参考了中山大学肿瘤防治中心的临床数据和其他几个外部验证研究队列。

总之，该研究有助于深入了解中国人群中 NSCLC 的 SWI/SNF 突变的遗传构成，并突显了结合化疗的免疫治疗对这些患者可能是更有效的治疗策略。研究还强调了遗传分型在定制免疫治疗方案中的重要性，指出 TP53 和 STK11/KEAP1 突变可以作为治疗规划的重要参考。

胃部 SMARCA4 缺陷未分化肿瘤 (SMARCA4-UT): 四个病例的临床病理特征分析

第一作者: Zhou Ping (四川大学华西医院病理科)

发表日期: 2024-06-14

胃部 SMARCA4 缺陷未分化肿瘤（SMARCA4-UT）是一种罕见且具高侵袭性的胃癌，主要特征是完全失去了染色质重塑复合体 SWI/SNF 中的一个重要组分 SMARCA4 的表达。本研究涉及四位年龄在 61 至 82 岁之间的男性患者，他们均被诊断为胃 SMARCA4-UT 的晚期。从临床上看，这些肿瘤呈现为大型溃疡性并穿透整个胃壁的肿块，TNM 分期介于 IIIA 至 IV。从病理学角度来看，肿瘤表现为实性结构且细胞未分化，免疫组化染色显示这些肿瘤不表达上皮细胞标志物，且完全失去了 SMARCA4。所有病例均表现出 p53 的突变表达和高 Ki67 增殖指数，其中一例还发现了错配修复系统的缺陷。胃 SMARCA4-UT 的罕见性使得诊断及理解其临床行为极具挑战性。虽然进行了化疗和免疫治疗等治疗尝试，但治疗效果普遍不佳，这凸显了这一癌症亚型的侵袭性本质以及亟需有效的治疗策略。

子宫附件区一例罕见且侵袭性的 SMARCA4 缺失肿瘤伴腹水：病例报告与文献回顾

第一作者：Li Xiu-Feng (潍坊市人民医院病理科)

发表日期：2024-06-05

本文介绍了一位64岁女性患者的病例，她被诊断出患有一种位于子宫附件区的罕见且侵袭性强的肿瘤，称为 SMARCA4 缺失肿瘤，伴有腹水表现。SMARCA4 缺失肿瘤因其特殊的生物标志物 SMARCA4 丧失而罕见，并且具有高度侵袭性和不良的预后。识别和区分这种肿瘤对于临床诊断至关重要，我们通过形态和免疫化学检测来实现这一点。

在本例中，患者主要表现为腹部胀满和排便次数增加。医学影像揭示了子宫左侧附件处存在一个肿块，后通过生物组织检查确认为 SMARCA4 缺失肿瘤。肿瘤的检测结果显示它不表达 SMARCA4 蛋白，并且具有很高的 Ki-67 指标，这表明其高度侵袭性。

在治疗过程中，患者接受了包括贝伐珠单抗、信迪利单抗和卡铂等药物的化疗。尽管初期进行了治疗，但患者的病情仍迅速恶化，发展至多器官转移，并在治疗后三个月不幸去世。这一经历凸显了此类肿瘤的侵袭性和快速进展特性，同时也表明目前治疗手段的局限性。

文章最后讨论了 SMARCA4 缺失肿瘤的特点，并呼吁加强对此类肿瘤特别是影响子宫的研究，以便更好地理解和改善治疗效果。针对这类肿瘤的侵袭性进展和不良预后，我们需要制定更加针对性的治疗方案或探索新的治疗策略。

总的来说，这份病例报告为我们提供了关于 SMARCA4 缺失子宫附件肿瘤的诊断和治疗的宝贵见解，并对如何有效管理这种难以对待的恶性肿瘤提出了建议，突显了加强诊断和提高病情意识的重要性。

一例经外科治疗的非转移性 SMARCA4 缺失未分化胸腺肿瘤案例：病例报告及文献复习

第一作者：Yin Cong (吉林大学中日联合医院胸外科)

发表日期：2024-06-06

SMARCA4 缺失未分化胸腺肿瘤（SMARCA4-UT）是一种罕见而高度侵袭性的肿瘤，其特征是 SMARCA4 基因的失活，并显示出未分化或 "rhabdoid（类梭形细胞）" 形态。这种肿瘤通常在晚期被确诊，与高度侵袭性关联，并且常表现为非特异性症状，如呼吸困难和咯血，这些症状在吸烟者中更为常见。世界卫生组织将这种肿瘤分类为其他类型的肺上皮肿瘤。由于其罕见和侵袭性，尚未建立明确的治疗指南，且总体预后不佳。

文中介绍了一个63岁男性吸烟者的非转移性 SMARCA4-UT 的案例，该病例因肿瘤局限于一个区域而实施了外科手术，这在 SMARCA4-UT 病例中很少见。患者成功接受了肿瘤及相连淋巴结的外科切除，并在手术后初步被认为痊愈。然而，肿瘤在四个月内复发并侵犯了邻近的肋骨。此案例突显了管理 SMARCA4-UT 的挑战，包括手术后快速复发及难以长期控制病情。

讨论的治疗方式包括化疗、免疫治疗及其他靶向疗法。特别是免疫疗法中的免疫检查点抑制剂，在表现出某些免疫原性特征的肿瘤中显示了前景（例如，存在第三级淋巴结构）。文章还探讨了抗血管生成药物、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）、增强子 zeste 2 polycomb 抑制复合体 2 亚单位（EZH2）抑制剂和氧化磷酸化（OXPHoS）抑制剂的潜在疗效，建议采用多模态治疗方式可能会更有效，鉴于 SMARCA4-UT 的复杂性和侵袭性。

总的来说，文章强调了进一步研究和报告更多病例的必要性，以便更好地理解 SMARCA4-UT，制定有效的治疗策略，并提高患者的治疗效果。这种肿瘤的罕见性和缺乏足够的临床数据持续是推动这种高侵袭性癌症类型治疗进展的主要障碍。

一例表达高水平 PD-L1 的 SMARCA4 缺失未分化尿路上皮癌患者对 Nivolumab 的显著反应：病例报告

第一作者: Arihara Yohei (札幌医科大学医学院)

出版日期: 2024-06-24

本病例报告展示了一例使用免疫检查点抑制剂 nivolumab 成功治疗的 SMARCA4 缺失未分化尿路上皮癌患者。SMARCA4 是 SWI/SNF 染色体重塑复合体的关键部分，其突变通常使肿瘤对传统治疗产生抵抗，并预示着不良的预后。本报告中的患者在接受非侵入性膀胱癌手术后迅速复发，并通过免疫染色及全面基因组剖析确诊为 SMARCA4 缺失。

患者存在一个较大的后腹膜肿瘤，手术后的病理学检查显示他的 SMARCA4 表达缺失，PD-L1 表达高，且有明显的侵袭性行为。鉴于患者对传统治疗反应不佳，且 PD-L1 表达水平高，因此选择使用 nivolumab 进行治疗。治疗后不久，患者的临床表现和生物标志物均有显著改善，并且肿瘤显著缩小。

治疗前后外周血免疫细胞的表型分析表明，CD8 T 细胞从朴素状态转变为末端分化的效应记忆状态，这表明 nivolumab 激发了患者的抗肿瘤免疫应答。这种迅速而持久的反应突显了免疫检查点抑制剂在治疗表达高 PD-L1 水平且突变负担高的 SMARCA4 缺失肿瘤上的潜在效力。

报告还强调，在处理未分化及去分化肿瘤时，考虑 SMARCA4 的状态至关重要，这可能显著影响治疗选择和疗效。同时，报告也指出需要进一步研究 SMARCA4 缺失肿瘤的作用机制和改进治疗策略的必要性。

CRISPR 激活筛选揭示 SWI/SNF ATP酶抑制铁死亡（ferroptosis）作用

第一作者: Bhat Kamakoti P （Genentech）

发表日期: 2024-06-12

本文讨论了 SMARCA4 (BRG1) 在抑制铁死亡中的作用，铁死亡是一种依赖铁的细胞死亡方式，其特点是脂质过氧化物的累积。研究运用全基因组的 CRISPR 激活筛选技术，发现 SMARCA4 和它的同类蛋白 SMARCA2 (BRM) 对于调节铁死亡至关重要。这些蛋白通过结合到 NRF2 靶位点的染色质上，增强 NRF2 的转录活性，进而减轻脂质过氧化并对 GPX4 (谷胱甘肽过氧化物酶 4) 抑制表现出抗性。这一发现提示，通过调节 SMARCA4 和 SMARCA2 来干预铁死亡途径，可能为治疗依赖 GPX4 的癌症提供新策略。另外，了解 BRM 与 BRG1 在铁死亡调控中的相互作用，有助于开发和运用 BRM 降解剂或抑制剂，可能在特定的癌症遗传背景中，提高治疗的有效性。

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