如何管理 Dato-DXd 的特殊不良反应？（摘要））

蛟龙飞海816

来源:觅健 2024-04-02 08:48:23

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关键词：口腔粘膜炎肺炎

原创黄玉庭丁香园肿瘤时间

2024-04-01 20:21 浙江

抗体偶联药物（ADC）是近年来新兴的一种抗肿瘤疗法，可通过肿瘤特异性抗体选择性地将细胞毒药物运送到肿瘤细胞，进而提高抗肿瘤疗效并降低毒性反应。目前已有多款 ADC 药物获批用于临床，如恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-DXd）、戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）等，特别是靶向 TROP-2 的 ADC 药物 Dato-DXd 在三阴性乳腺癌（TNBC）和非小细胞肺癌（NSCLC）中取得了惊人的疗效。尽管 ADC 药物的毒性较低，但其往往存在某些特殊的不良反应。深入了解这些特殊不良反应有助于临床积极预防、早期识别和适当的处理。

2024 年 3 月 11 日，《Cancer Treatment Reviews》期刊在线发表了一篇题为「 Clinical management, monitoring, and prophylaxis of adverse events of special interest associated with datopotamab deruxtecan 」的综述，全面概述了 Dato-DXd 特殊不良反应的管理、监测和预防，旨在为临床安全管理提供重要指导。

本综述主要基于 Dato-DXd 的首个人体 I 期临床研究 TROPION-PanTumor01 中观察到的 Dato-DXd 相关不良反应。研究中发现的常见不良反应包括口腔炎、恶心、疲乏和脱发，血液毒性较少见，大部分为 1/2 级；而 Dato-DXd 相关的特殊不良反则包括间质性肺疾病（ILD）/肺炎、输液相关反应（IRRs）、口腔粘膜炎/口腔炎和眼表不良事件（OSEs）。

间质性肺疾病（ILD）/肺炎

间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）/肺炎可发生在化疗、免疫治疗、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向治疗和 ADC 药物治疗过程中，与多种危险因素有关，如吸烟史、既往 ILD 史、PS≥2 分、晚期癌症和既往肺疾病史；其他潜在危险因素则包括高龄、男性、亚裔和既往胸腔放疗或化疗史。ILD/肺炎在 NSCLC 患者中的发生率更高，可能与其先前存在的肺部原发灶和既往吸烟史有关。

目前 ILD/肺炎的发生机制尚不清楚，有研究显示其他类型的 ADC 药物如 T-DXd 可能通过 Fc 介导的肺巨噬细胞对 T-DXd 的非特异性摄取以及通过释放 deruxtecan 有效载荷而产生细胞毒作用导致肺损伤。

ILD/肺炎是一种排除性诊断，诊断具有极大的挑战性，特别是对于无症状的 1 级不良事件和 NSCLC 患者，往往因为非特异性症状而被误认为肿瘤进展。因此，在临床上，一旦怀疑 ILD/肺炎，需立即停用 Dato-DXd，然后全面评估病情。1 级 ILD 事件几乎无不适症状，通常在胸部 CT 中观察到影像学改变。如果 1 级 ILD 事件在最后一次输液后 84 天内缓解，则可以恢复 Dato-DXd 治疗；如果 ILD≥2 级且需要全身类固醇激素治疗，则建议考虑永久停用 Dato-DXd。

输液相关反应（IRRs）

输液相关反应（infusion-related reactions，IRRs）通常指对静脉注射药物的过敏反应，包括寒战、发热、低血压、呼吸困难和皮疹，严重者可发生低血压性休克、过敏性休克和心功能不全等，其危险因素包括肥胖（BMI≥30）和晚期转移性肿瘤。通常由单抗引起的输液反应大多是由非免疫（非 IgE）介导的，涉及抗体与肿瘤相关抗原的结合以及随后细胞因子的释放入血循环。

尽管过敏反应（由 IgE 介导）和其他严重的 IRRs 相比较罕见，但轻/中度的 IRRs 却很常见，特别是在首次输注时。在 TROPION-PanTumor01 研究中，IRRs 在 HR /HER2-乳腺癌、TNBC 和 NSCLC 患者中的发生率分别为 19.5%、18.2% 和 26.0%。因此，在使用 Dato-DXd 之前，须常规使用抗组胺药物、对乙酰氨基酚或糖皮质激素进行预处理，输液结束后也需要密切观察至少 1 小时。若发生 1/2 级 IRRs 事件，可继续使用 Dato-DXd；若发生 ≥3 级 IRRs 事件，则建议考虑永久停用 Dato-DXd。

口腔粘膜炎/口腔炎

口腔黏膜炎（oral mucositis），亦称口腔炎（stomatitis），是指发生于口腔粘膜上皮组织的炎症或溃疡性反应，常见于接受化疗、放疗和某些靶向药物治疗过程中，呈剂量限制性，主要危险因素包括高龄、女性、白人和某些合并症（如心血管、神经、风湿病、胃肠道疾病和传染病）等。通常放/化疗会通过导致 DNA 损伤产生活性氧并激活细胞损伤反应信号通路，从而导致粘膜损伤和溃疡，主要累及口咽、食道和胃肠道。口腔黏膜炎常伴口腔疼痛、溃疡、咽喉炎，严重影响患者的咀嚼、吞咽功能和睡眠质量，甚至有可能导致药物减量，影响抗肿瘤治疗效果。

在 Dato-DXd 的临床试验中也观察到口腔粘膜炎/口腔炎的发生，如在 TROPION-PanTumor01 研究中，口腔粘膜炎/口腔炎很常见，在 HR /HER2-乳腺癌、TNBC 和 NSCLC 患者中的发生率分别为 90.2%、79.5% 和 70.0%，大部分均为轻/中度反应，而且更容易发生在治疗的早期。其发生机制尚不清楚，TROP-2 也表达于正常组织粘膜表面，包括食道上皮、扁桃体隐窝和唾液腺，提示可能存在肿瘤外的靶向毒性（on-target off-tumor）。

因此，在 Dato-DXd 治疗期间，应加强口腔护理，如使用含类固醇的漱口水；一旦发生口腔粘膜炎/口腔炎事件，应给予更加积极的口腔护理，如加强漱口频率至每小时漱口一次，必要时使用冰水含在嘴里进行冷冻治疗；而对于 ≥2 级口腔粘膜炎/口腔炎事件，则需要推迟使用 Dato-DXd 或减量。

隐形眼镜，可适当使用无防腐剂的人工泪液进行预防（每天 4 次）。一旦发生任何眼部不适症状，如干眼症、视力下降或模糊、异物感、畏光、流泪、疼痛和眼睛发红等，特别是 ≥2 级不良事件，需要积极进行眼科评估，是否使用人工泪液以外的眼科药物（如局部皮质类固醇）由眼科医生评估决定。而对于 ≥3 级事件者，需要减量使用 Dato-DXd。

总结

总体来说， Dato-DXd具有持久的抗肿瘤活性，总体可耐受和安全性可控。针对一些特殊的不良反应，早期发现，预防和治疗贯穿全程至关重要。

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