放疗影响抗PD-1治疗的转移性肿瘤患者的淋巴细胞计数及OS

小五

来源:觅健 2024-03-24 11:20:53

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关键词：放疗

蒋爱军袁双虎华人放疗协作组CRTOG 2018-10-05 08:47 听全文

大部分人往往对已经失去的机遇捶胸顿足，却对眼前的机遇熟视无睹。

背景

CTLA-4与PD-1抑制剂被批准用于治疗转移性黑色素瘤（MM）、非小细胞肺癌（NSCLC）和肾癌（RCC）等多种恶性肿瘤。其原理：lpilimumab阻断T细胞表面CTLA-4与抗原提呈细胞（APC）CD80/CD86相互结合，而pembrolizumab和nivolumab则是阻断PD-1与PD-L1的相互结合。

大约50%的新诊断肿瘤患者和大多数肿瘤转移患者都有根治或姑息放疗指征。研究表明放疗联合ICIs（Immune checkpoint inhibitors）安全，毒性可接受。但是放疗引起的免疫效应具有双重性：一方面，辐射诱导的免疫原性细胞死亡可以促进免疫反应；另一方面，淋巴细胞对辐射比较敏感，骨髓、淋巴组织或血液循环受到辐照会导致淋巴细胞显著减少。而ICIs的疗效依赖于T淋巴细胞发挥作用，所以大家比较担心放疗是否会减弱ICIs的抗肿瘤作用。

越来越多的文献表明，绝对淋巴细胞计数（ALC）减少以及中性粒细胞与淋巴细胞比值（NTL）升高是晚期恶性肿瘤患者独立的生存预后因素。ICIs治疗有关ALC和NTL的数据较少，无法指导放疗联合ICIs的临床实践。为此，Luke R.G. Pike等评估了放疗对接受抗PD-1治疗的转移性肿瘤患者淋巴细胞计数和OS的影响，结果2018.09.15在线发表于《Int J Radiat Oncol Biol Phys》杂志。

方法

分析五个肿瘤放疗中心接受姑息放疗和抗PD-1治疗的转移性黑色素瘤、RCC以及NSCLC患者数据，所有患者按照以下时间间隔门诊定期抽血查血常规：①放疗开始前2-6周，②放疗开始后10天内，③放疗结束后10天内，④放疗结束后3-6周，⑤ICIs开始前1-2周，⑥ICIs开始当天，⑦ICIs开始后2-4周，⑧ICIs开始后3-6个月。并且记录ICIs开始当天ECOG评分和白蛋白状态。3级淋巴细胞减少定义为＜500cells/mL，或“淋巴细胞严重减少”。NTL比值4作为cutoff值。

结果

110名患者纳入研究，NSCLC 53例、MM 47例、RCC 7例，中位随访时间251天。患者中位接受了1.5周期放疗（1-6周期）和4.5个周期（1-66周期）抗PD-1治疗，放疗和抗PD-1治疗中位间隔时间79天。患者详细情况见Table 1。

放疗对ALC与NTL的影响

纳入研究患者放疗开始时基线ALC和NTL中位值分别为1061与5.0。放疗结束后ALC和NTL的中位值分别为810与6.6。不同病理类型ALC和NTL减少程度无差异，但是分割次数、放疗部位、放疗技术对ALC、NTL的下降程度有显著影响。

总体而言，脊柱、胸壁、肺/纵膈放疗相比于脑、肢体、腹部/骨盆放疗对dALC/dNTL（ALC、NTL下降值）影响更大: 脊柱为-438/3.0，胸壁为-383/1.2，肺/纵膈为-806/3.0；脑为-48/0.2，肢体为+41/1.2，腹部/骨盆为-99/3.4。颅外放疗对dALC和dNTL的影响大于颅内放疗。>5次分割相比<5次分割对dALC和dNTL的影响更大。颅脑放疗dALC和dNTL与疗程长短、放疗方式（WBRT、SRS）、放疗总剂量及分割次数无显著关联。而颅外放疗dALC与总剂量及分割次数显著相关，dNTL与总剂量及分割次数无显著相关。使用免疫检查点抑制剂前放疗或使用免疫检查点抑制剂后放疗，二者放疗结束时严重淋巴细胞减少的几率没有显著差异。

生存期

所有患者的中位OS（抗PD-1治疗开始后）为304天，NSCLC、MM和RCC患者分别为194、730和121天。抗PD-1治疗开始时ALC＜500和NTL＞4与OS相关：ALC＜500患者中位OS为157天，ALC＞500患者中位OS为363天；NTL＞4患者中位OS为250天，NT＜4患者中位OS为472天。NSCLC患者这种差异最明显：ALC＜500患者中位OS为100天，ALC＞500患者中位OS为250天；NTL＜4患者中位OS为192天，而NTL＞4患者中位OS为300天。对于MM患者， ALC＜500患者中位OS为382天，ALC＞500患者中位OS为730天；NTL＜4患者中位OS为497天，NTL＞4患者中位OS为1480天（p=0.2）。对于RCC患者，ALC＜500患者中位OS为92天，ALC＞500患者中位OS为178天（p=0.24）；NTL＜4患者中位OS为192天，NTL＞4患者中位OS尚未达到。

讨论

淋巴细胞对电离辐射高度敏感，放疗诱导的淋巴细胞减少有可能减弱免疫检查点抑制剂的疗效。但是最新数据表明放疗也可通过免疫原释放、细胞因子、T细胞受体变化、阻断抑制免疫效应的细胞内信号传导通路来增强ICIs的疗效。 PEMBRO-RT研究证实与单用pembrolizumab治疗的患者相比之前接受大分割放疗（24 Gy/3F）的转移性NSCLC患者有效率增加；局部晚期NSCLC放化疗后接受PD-L1抑制剂durvalumab维持治疗PFS也明显改善。但是头颈部转移性鳞状细胞癌患者放疗后抗PD-L1治疗并未重复出类似的结果。因此，放疗对免疫治疗疗效的影响尚不确定。

以往一些研究表明，严重的淋巴细胞减少（ALC <500）或中性粒细胞/淋巴细胞比值升高（NTL> 4）是宫颈癌、高级别胶质瘤、NSCLC或胰腺癌常规放化疗的独立预后因素。这些研究大部分都在免疫疗法出现之前，并且患者同时接受了化疗。

本研究中接受接受5次以上颅外（特别是脊柱、胸壁、肺或纵隔）姑息放疗的患者淋巴细胞计数减少的概率明显增加，更有可能发生严重的淋巴细胞减少并持续到PD-1 抑制剂开始使用。放疗引起的淋巴细胞减少与接受颅外放疗的总剂量和分割次数有关。相比之下，抗PD-1治疗开始后再接受放疗的患者淋巴细胞减少的概率较低。放疗相关的淋巴细胞减少会持续较长时间，许多患者在放疗一月后仍然淋巴细胞减少，此时开始抗PD-1治疗更有可能发生严重的淋巴细胞减少。

本研究表明ICIs开始时严重淋巴细胞减少或NTL> 4升高与OS降低有关。多变量生存分析中严重淋巴细胞减少与OS降低仍然相关，这表明它是OS的独立预后因素。另一项研究显示NTL> 5与晚期黑色素瘤患者的OS和PFS缩短相关。本研究首次证明了放疗诱导的严重淋巴细胞减少与接受抗PD-1治疗的患者OS降低相关。

总结

那些接受大分割或放射外科治疗的颅内肿瘤患者循环淋巴细胞无明显减少，免疫检查点抑制剂更可能产生更好的疗效。与PEMBRO-RAD研究结果一致，短程大分割放疗之后行免疫检查点抑制剂治疗可能获益更大，因为这种放疗方式对免疫功能抑制更少。但是，PACIFIC研究提示局部晚期NSCLC患者常规放化疗后行免疫治疗PFS明显延长，所以并不排除长程放疗对免疫检查点抑制剂治疗有益。大分割放疗对循环淋巴细胞的影响更小，PACIFIC研究如果使用大分割放疗是否会更有效，这一点不得而知。总之，长疗程颅外放疗有可能导致严重、长期的淋巴细胞减少，放疗诱导的淋巴细胞减少与抗PD-1治疗与患者OS降低有关。

参考文献

Pike LRG, Bang A, Mahal BA, etal. The impact of radiation therapy on lymphocyte count and survival in metastatic cancer patients receiving PD-1 immune checkpoint inhibitors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018 Sep 15. doi: 10.1016/. [Epub ahead of print].

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（编辑胡旭东）

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