乳腺癌内分泌治疗，这4把钥匙开启“耐药”的锁

作为一种激素依赖性肿瘤，乳腺癌的发生、发展与雌激素息息相关。雌激素通过雌激素受体、孕激素受体介导参与癌细胞的增殖，在不同乳腺癌患者中的表达具有差异。流调数据显示，70%的乳腺癌患者都是雌激素受体（ER）阳性。

对于这部分病友，早期通过内分泌治疗，可以很好地控制疾病进展。但耐药是无法避免的，这也是导致疾病进展的最主要的原因之一。

内分泌治疗的耐药产生，主要还是因为药物治疗或癌细胞发展导致的基因突变。兵来将挡水来土掩，明确耐药的原因，就会有对应的“钥匙”打开耐药的“锁”。

在所有可能导致内分泌治疗耐药的突变中，ESR1突变与耐药的关联最为紧密。ESR1突变后的ER受体可以在低雌激素水平的环境中（即使用芳香化酶抑制剂或卵巢抑制剂的情况下）发挥活性，促使癌细胞生长。

在未经治疗的原发乳腺癌患者中，ESR1基因突变的发生率仅为3%，而在接受过内分泌治疗的乳腺癌患者中，ESR1突变比例大大升高。

2023年1月27日，作为首个获批的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），美国FDA批准艾拉司群用于患有ER阳性、HER2阴性、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性或成年男性，在至少一种内分泌治疗耐药后的治疗。

根据临床研究EMERALD的结果：在内分泌治疗耐药的ESR1 突变患者中，艾拉司群组的中位无进展生存期（PFS ）为 3.8 个月，而氟维司群或芳香化酶抑制剂组为 1.9 个月。其中，艾拉司群组12个月中位无进展率达26.8%，远超氟维司群或芳香化酶抑制剂组的8.2%。

作为选择性雌激素受体降解剂（SERD），艾拉司群是直接针对雌激素受体（ER）的靶向药物，这类药物通过与肿瘤细胞表面的ER结合形成不稳定的复合物，来降低ER的稳定性，使其被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低肿瘤细胞的ER水平，抑制依赖雌激素的肿瘤细胞增殖。

除了更优异的临床效果，艾拉司群作为口服药，使用起来也更为方便。但目前艾拉司群还没有在国内上市，也没有正式开展临床试验，所以对于国内病友，还不能通过正常途径用药。

与此同时，作为口服选择性雌激素受体降解剂，另一款药物D-0502正在中国和美国同步开展多中心三期临床试验，这款药物在一期和二期试验中已经展现了良好的临床效果，对于局部晚期或转移性ER阳性和HER2阴性乳腺癌病友，这是一个好消息。

除了ESR1突变，生长因子受体通路，尤其是PI3K/AKT/mTOR通路的活化也是内分泌治疗继发耐药的主要原因之一。

PI3K、AKT等关键蛋白发生突变，就像给PI3K通路按下了“快进键”，导致信号传递失控。在这种情况下，生长因子通路就像一个被“踩死油门”且失去刹车的车子，使得乳腺癌细胞失控生长并对药物耐药。因此，我们需要开发药物控制PI3K通路，才能提高内分泌治疗的效果。

所以，针对“PI3K/AKT/mTOR通路激活”带来的耐药，关键“钥匙”则是内分泌治疗与新型靶向药物的联合应用，包括后续研发更有效的药物组合。

目前，抑制生长因子通路的药物主要有PI3K抑制剂阿培利司（Alpelisib）、AKT抑制剂Capivasertib、mTOR抑制剂-依维莫司（Everolimus）和替西罗莫司（Temsirolimus）等。

其中，FDA已批准阿培利司与氟维司群联合治疗用于内分泌治疗耐药的患者，针对的是携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌且绝经后的患者，但目前阿培利司还未在中国上市。

作为首个高选择性口服小分子AKT抑制剂，从目前开展的临床试验来看，Capivasertib能够高效地选择性抑制三种AKT亚型（AKT1/2/3），针对患者的临床试验已经完成入组，目前正在试验过程中。

目前，一种针对PI3K/HDAC设计的全球首个进入关键性临床试验的小分子双靶点抑制剂BEBT-908（通用名：双替尼他）正在开展临床，大家可以关注并通过小助理了解详情。

这种情况下，就要考虑对应的药物，比如CDK4/6抑制剂。它可以高效精准抑制乳腺癌细胞中CDK4和CDK6激酶的活性，抑制肿瘤细胞增殖。同时，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗之间还存在协同增效的作用，可以延缓和逆转内分泌耐药。

基于相关临床研究数据，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR /HER2-晚期乳腺癌一线标准治疗方案。

目前，已有多款获批用于乳腺癌治疗的CDK4/6抑制剂：哌柏西利（Palbociclib）、阿贝西利（Abemacilib）、瑞博西尼（Ribociclib）、以及国产药物达尔西利。

表观遗传学修饰是指基因表达过程中出现的一些可遗传的变化，这些变化通过改变ER的表达导致了乳腺癌内分泌治疗的耐药。在表观遗传学修饰过程中，HDAC是一种重要的形式。

这把解锁表观遗传学修饰的钥匙，科学家们也已经找到。ACE研究结果表明，对于绝经后HR /HER2-，既往接受过他莫昔芬和/或非甾体类内分泌治疗失败的晚期乳腺癌患者，HDAC抑制剂西达本胺联合依西美坦，较依西美坦可显著延长PFS（7.4个月vs.3.8个月）。

2019年11月，西达本胺（Chidamide）获NMPA批准。而根据中国临床肿瘤学会（CSCO）指南专家组推荐，西达本胺联合内分泌治疗，可用于治疗既往他莫昔芬或非甾体类内分泌治疗失败的晚期乳腺癌。

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