陈小松｜乳腺癌局部区域复发的外科和综合诊治策略

原创 中华外科杂志 cmacjs_0 2019-02-15 16:03

【引用本文】陈小松，沈坤炜．乳腺癌局部区域复发的外科和综合诊治策略[J]．中华外科杂志，2019，57（2）：92-96．

乳腺癌局部区域复发的外科和综合诊治策略

陈小松　沈坤炜

｛上海交通大学医学院附属瑞金医院乳腺疾病诊治中心｝

随着对乳腺癌生物学行为研究的深入和大型临床试验的开展，其诊治模式发生了极大改变：从最初的外科治疗到目前的多学科治疗，从单一术后化疗到靶向治疗，从全乳切除到保留乳房手术，从腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）到前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）。由于创伤小、并发症少，可获得与传统手术相似的生存，保留乳房手术和SLNB是早期乳腺癌的首选手术方式，并明显影响乳腺癌术后局部区域复发（local regional recurrence，LRR）的模式：从最初主要为胸壁和区域淋巴结复发，到目前更多为保留乳房术后乳房肿瘤复发（ipsilateral breast tumor recurrence，IBTR）和SLNB术后腋窝淋巴结（axillary lymph node，ALN）复发。由于乳腺癌LRR较远处转移率低、既往接受治疗方案不统一、区域组织侵犯常见，相关前瞻性临床研究少，目前缺少关于乳腺癌LRR诊治的高等级循证医学证据，临床上处理不尽相同[1]。我们根据乳腺癌LRR的研究进展，结合我中心数据和诊疗经验，介绍乳腺癌LRR外科治疗和综合诊治策略的思考。

一、乳腺癌LRR的理论基础

19世纪后半叶，霍尔斯特德提出乳腺癌从局部到淋巴结再至远处器官的逐级转移理念，主张行将乳腺癌原发灶和区域淋巴结一并切除的根治术，乳腺癌术后复发率大幅度降低，奠定了根治术在乳腺癌治疗中的地位。此后学者们发现，在乳腺癌根治术的基础上扩大手术切除范围（加行锁骨上淋巴结清扫或内乳淋巴结清扫），并不提高乳腺癌患者的预后，提示逐级转移并不能涵盖乳腺癌转移的全部情况。20世纪60年代，NSABP B-04和B-06研究结果证实，乳腺癌局部治疗方式并不提高患者的预后[2,3]；NSABP B-05研究结果显示，辅助化疗可以改善患者的预后[4]；因此有学者提出乳腺癌初始即全身性疾病的理论，认为局部治疗并不改善患者的预后[5]。然而在临床实践中学者们发现，乳腺癌保留乳房术后放疗可降低局部复发率，提高患者生存率[6]；部分乳腺癌患者长时间只存在LRR，而无远处转移，有效的局部治疗使部分患者治愈；以上现象均不能从该理论获得解释。

针对上述理论的不足，有学者提出乳腺癌是一种"自我播种（self-seeding）"的疾病：乳腺癌细胞进入血液循环后，可重回原发灶再次播种[7]。Hellman和Weichselbaum[8]提出乳腺癌寡转移的理念，作为上述理论的补充，认为通过积极的局部治疗，可让部分存在远处寡转移的患者获得长期的完全缓解。Brown等[9]和Pereira等[10]通过基础研究观察到，乳腺癌细胞进入区域淋巴结后可以直接入血，认为有效的局部治疗可降低乳腺癌远处转移的风险。因此，不同于远处转移，对乳腺癌LRR患者，我们需采取包括手术和全身治疗在内的积极的综合治疗方案，以期获得疾病治愈。

二、乳腺癌LRR的临床诊断、分期和预后

乳腺癌LRR包括IBTR、胸壁复发和区域淋巴结复发，后者包括ALN、锁骨上或下淋巴结、内乳淋巴结和（或）胸肌间淋巴结复发。乳腺癌保留乳房术后IBTR的预后因素包括患者因素（年轻和BRCA基因突变）、肿瘤因素[肿瘤负荷大、高组织学分级、三阴性和人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性等]、治疗因素（术后未接受辅助放疗和系统治疗）等；对于乳房切除术后的患者，除了BRCA突变外，LRR预后因素与IBTR相似[1]。由于保留乳房手术本身及放疗的影响，乳房X线摄片诊断IBTR灵敏度不高；而乳房超声由于受操作者经验的限制，较难区别术后改变与真正复发；但乳房MRI灵敏度高，可较好地鉴别术后改变与复发；因此对于临床可疑IBTR患者，首选乳房MRI检查。对于影像学检查可疑的LRR患者，空芯针穿刺活检诊断灵敏度超过90%，并可进行雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和HER2等分子标志物检测，应优先选择[11,12]。如LRR病灶小、位置紧贴大血管或空芯针穿刺风险大，亦可选择超声引导下细针穿刺活检，获得病理学诊断依据。

对于诊断证实LRR的乳腺癌患者，需进行胸、腹部CT及核素骨扫描等检查，排除是否同时合并远处转移。对于有颅内高压症状的患者，需行头颅MRI检查。PET-CT灵敏度高，可进行全身评估，但其价格贵，对头颅及肝脏病变诊断灵敏度不高，临床尚不推荐于LRR患者中常规开展[11]。来自美国国立癌症数据库的结果显示，27%的乳腺癌LRR患者合并全身远处转移，并与初始的疾病分期及LRR部位相关：胸壁复发和区域淋巴结复发合并同时远处转移的概率分别是35%和30%，高于IBTR患者的15%[13]；乳腺癌LRR患者的预后与不同部位复发、是否合并远处转移等因素相关，对于IBTR患者，术后其5年总体生存率为71%，高于胸壁复发患者的46%和区域淋巴结复发患者的53%[13]。2009年1月至2018年8月于我中心接受手术的连续7 823例乳腺恶性肿瘤患者中，共有188例患者发生LRR，其中80例合并远处转移，不合并远处转移的108例患者其预后与LRR部位和是否接受手术治疗相关。

三、IBTR的外科治疗

除外局部晚期乳腺癌和合并远处转移，超过75%的IBTR患者可再次接受手术治疗。挽救性乳房切除是IBTR患者首选手术治疗方式，术后胸壁复发率<10%，5年无病生存率和总体生存率分别为55%~73%和34%~88%[1]。Salvadori等[14]报告134例IBTR接受乳房切除患者发生再次LRR的比例为5%，5年无远处转移生存率和总体生存率分别为55%和69%。Botteri等[15]报告121例行乳房切除的IBTR患者，术后复发的预后因素包括无病间期<2年、Ki-67>20%和脉管癌栓阳性，提示需对LRR患者术后再次复发的高危患者进行更有效的局部和全身治疗，以改善患者的预后。

IBTR患者既往大多接受过保留乳房术后放疗，是否可再次行保留乳房手术，目前存在较大争议。如再次保留乳房术后不行放疗，发生再次LRR的比例为12%~32%，10年总体生存率为42%~88%[1]。Yoshida等[16]比较接受乳房切除术（122例）和再次保留乳房手术（149例）的IBTR患者的预后，发现两组患者具有相似的无远处转移生存率和总体生存率。IBTR患者行再次保留乳房手术后，小样本研究结果显示，近距离放疗可降低第二次LRR的风险，但尚无大样本前瞻性研究结果证实其有效性和安全性[1]。欧洲肿瘤研究所报告了161例IBTR行再次保留乳房手术的患者，其术后再次复发的危险因素包括肿瘤最大径>2 cm及无病间期<2年[17]。CALOR研究入组的89例IBTR患者中，分别有16例和73例患者接受再次保留乳房手术和乳房切除术，术后分别有2例和6例患者再次发生LRR，其PR均为阴性；入组LRR患者再次发生LRR的独立预后因素为未化疗和无病间期短[18]。我们认为，IBTR患者如满足以下条件，再次手术可考虑保留乳房手术：（1）预期可获得较好的局部控制（原发肿瘤最大径<2 cm、无病间期长及PR阳性）；（2）术后可进行有效的全身系统性治疗；（3）患者有强烈的保乳意愿；（4）术后可获得满意的乳房外观。在我中心35例IBTR患者中，有22例患者接受后续手术治疗，其中4例患者选择再次保留乳房手术治疗，其无病间期均超过2年，再次保留乳房术后中位随访30个月，未发生复发。

四、胸壁复发患者的诊治

乳腺癌胸壁复发患者大多通过自我检查或门诊随访发现，胸壁超声检查可辅助诊断累及肌肉组织的复发灶。目前尚无指南或共识对乳腺癌胸壁复发患者的临床处理做出明确推荐，推荐通过多学科讨论，制定包括手术在内的综合治疗方案。影响胸壁复发患者手术治疗的因素包括病灶范围、结节数目、是否侵犯胸肌或胸壁、复发灶切除后残留皮瓣和皮肤的状态、既往局部区域治疗情况和复发的位置。孤立胸壁复发患者应尽可能手术切除胸壁复发病灶，如切除后皮肤缺损大，可采取皮瓣转移或植皮进行修复[1]。对于无法手术的患者，可通过新辅助治疗降期，提高手术切除概率。既往未行胸壁放疗的胸壁复发患者，推荐行胸壁或胸壁+区域淋巴结放疗；如既往已接受胸壁放疗，胸壁复发病灶是否需放疗，需综合考虑病灶范围、无病间期及预后等因素；可选择全胸壁或部分胸壁放疗，提高局部控制率[11]。

五、腋窝淋巴结复发的临床处理

乳腺癌术后ALN复发率为0.5%~3.0%，SLNB阴性的乳腺癌患者10年ALN复发率为0.5%[19]。ACOSGO Z0011研究纳入前哨淋巴结1~2枚阳性的患者，行或不行ALND的10年ALN复发率分别为0.5%和1.5%[20]。目前缺乏针对ALN复发患者的前瞻性临床研究。丹麦癌症登记数据库的结果显示，SLNB阴性、术后ALN复发的54例患者，平均无病间期为30个月，7例患者合并同时远处转移，83%的患者选择挽救性的完整ALND，其5年无远处转移生存率和总体生存率分别为50%和57%[21]。

对于SLNB术后ALN复发的患者，临床首选行完整ALND。对于保乳术后复发、初始SLNB阴性患者，如复发后临床ALN阴性，是否可再次行SLNB？小样本临床研究结果显示，核素注射后区域淋巴结显示率为11/15[22]；尚缺乏再次SLNB假阴性的报道。目前对于这部分患者，较难开展前瞻性研究评估再次SLNB的准确性，我们可参考新辅助治疗SENTINA临床研究，对于新辅助化疗前接受SLNB且ALN阳性的患者，新辅助化疗后再行SLNB，其前哨淋巴结检出率仅64.8%，而假阴性率可高达51.6%[23]。这提示既往SLNB手术史会降低再次SLNB的准确性，因此，对于初始SLNB阴性的IBTR患者（浸润性癌），再次腋窝淋巴结手术时，临床首选完整ALND。

ALND术后孤立ALN复发临床发生率极低，在排除远处转移和其他区域淋巴结复发后，是否再次行手术治疗，需综合考虑ALN复发病灶范围和局部组织侵犯情况。来自美国[24]、荷兰[25]及加拿大[26]的癌症注册数据显示，45%~73%的ALN复发患者选择再次完整ALND，其5年ALN局部控制率约为50%[26]。因此，对于ALND术后ALN复发的患者，我们认为应以治愈为目的，尽可能进行手术治疗，并辅以放疗和全身系统性治疗，提高患者的局部控制率和生存率。

六、锁骨上淋巴结复发的综合治疗

乳腺癌术后孤立锁骨上淋巴结复发率低，常合并远处转移或其他部位区域复发。锁骨上淋巴结复发难以早期发现，术后锁骨上区放疗会进一步增加早期检出的难度；待临床可触及肿大淋巴结时，往往已侵及局部组织。锁骨上淋巴结复发患者是否需行锁骨上淋巴结清扫及清扫的范围，存在较大争议。来自美国[27]、丹麦[28]和中国台湾地区[29]的研究结果均显示，锁骨上淋巴结转移乳腺癌患者的5年无病生存率>15%，提示该类型患者有治愈机会。丹麦305例无远处转移的孤立锁骨上淋巴结复发患者，受手术、根治术放疗、手术+放疗和局部+全身治疗在内的综合治疗的比例分别为19%、33%、10%和26%，综合治疗组患者5年无进展生存率和总体生存率分别为20%和33%，高于单独全身治疗（11%和21%）和局部治疗（7%和18%）的患者[28]。临床上对于孤立锁骨上淋巴结复发的乳腺癌患者，我们认为应在明确其诊断并排除远处转移后，以治愈为目的，采用局部和全身治疗在内的综合治疗方案，尽可能提高患者生存率。

七、乳腺癌LRR患者的全身治疗

乳腺癌LRR患者接受局部治疗后，其全身治疗方案的制定需综合考虑以下因素：肿瘤的生物学行为（ER、PR和HER2状态）、疾病负荷（肿瘤大小和淋巴结转移情况）、既往接受辅助治疗方案、无病间期和患者因素（年龄、并发症和意愿）。ER阳性和HER2阳性的乳腺癌LRR患者，需进一步行内分泌治疗和抗HER2靶向治疗；而对于是否需要接受全身化疗，尚存争议[11]。CALOR研究入组162例LRR乳腺癌患者，在局部治疗后，随机接受化疗或不化疗。10年随访结果显示，化疗组患者具有更高的无病生存率和总体生存率；亚组分析结果显示，化疗对生存的改善主要体现于58例ER阴性患者，对ER阳性患者预后的改善并不明显[30]。但CALOR研究存在较多不足，55%的入组患者为IBTR，只有12%的患者为区域淋巴结复发，同时入组例数没有达到事先计划的977例，因此，不能推断ER阳性LRR患者均不需要化疗[30]。由于疾病的异质性及治疗后生物学行为的改变，ER、PR和HER2状态在乳腺癌原发灶和LRR病灶有10%~30%的不符率[12]，具体根据哪个病灶的受体状态指导后续治疗方案的制定，目前没有确定的答案，同时也较难开展相应的前瞻性临床研究，临床实践中更多地倾向于根据乳腺癌LRR病灶的受体状态进行后续治疗，对于任一病灶ER或HER2阳性的患者，推荐后续至少接受一次内分泌或靶向治疗[11]。

乳腺癌外科治疗从乳房切除发展到保留乳房手术，从ALND发展到SLNB，术后LRR的模式也发生明显改变。对于乳腺癌LRR患者，我们需在明确病理学诊断和进行系统性评估后，以治愈为目的，采用包括局部和全身治疗在内的综合治疗模式，提高患者的局部控制率和预后；同时进一步开展前瞻性临床研究，评估不同治疗策略的疗效，优化LRR患者的多学科治疗方案。