同侧锁骨上淋巴结转移对N3期乳腺癌预后的影响

肿瘤科空间 2021-11-17 18:02

本文来源：中华肿瘤杂志, 2021,43(10) : 1069-1075.

本文引用：尼露排·阿布都热黑依木, 王佳玉, 李青, 等.  同侧锁骨上淋巴结转移对N3期乳腺癌预后的影响 [J] . 

摘要

目的

探讨同侧锁骨上淋巴结转移对N3期乳腺癌预后的影响以及美国癌症联合委员会(AJCC)第6版乳腺癌分期的合理性。

方法

回顾性分析初诊淋巴结分期为N3期的321例乳腺癌患者的临床病理资料，通过倾向评分匹配(PSM)对不同部位淋巴结转移的N3期患者进行匹配分组，主要研究终点为无病生存时间(DFS)，次要研究终点为总生存时间(OS)。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank检验。

结果

应用PSM法进行2次匹配，第1次匹配无锁骨上淋巴结转移(腋窝组)和含锁骨上淋巴结转移(锁骨上±腋窝组)的N3期乳腺癌各78例，腋窝组和锁骨上±腋窝组患者的中位DFS分别为58.9和32.1个月(P＝0.101)，中位OS分别为87.4和140.4个月(P＝0.277)。第2次匹配腋窝组和仅锁骨上淋巴结转移锁骨上组的N3期乳腺癌患者各51例，腋窝组和锁骨上组患者的中位DFS分别为59.0和44.0个月(P＝0.533)，中位OS分别为87.4和137.1个月(P＝0.289)。

结论

乳腺癌同侧锁骨上淋巴结转移与无锁骨上淋巴结转移N3期患者的预后相似，AJCC第6版乳腺癌TNM分期将其划入淋巴结转移N3期具有合理性。

乳腺癌是目前全球范围内发病率最高的女性恶性肿瘤，其中伴同侧锁骨上淋巴结转移而无远处转移的乳腺癌发生率仅为1%~4.3%，根据不同因素给予个体化的精准治疗是发展方向，而合理的分期则是判断预后和制定治疗方案的基础[1,2,3]。乳腺癌TNM分期是由美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)制定，目前已更新至第8版。而近年来分期发生较大改变的是AJCC第6版乳腺癌TNM分期，随着治疗手段和药物的发展以及治疗模式的多样化，非远处转移合并同侧锁骨上淋巴结转移的乳腺癌患者经手术、放疗和内科的综合治疗后，其预后好于远处转移的乳腺癌患者，故AJCC第6版TNM分期将同侧锁骨上淋巴结划入Ⅲ期，使更多患者通过积极治疗从不可治愈变为可治愈[4,5]。此后，全球多个国家的不同研究结果均进一步验证了AJCC第6版乳腺癌TNM分期的合理性，但尚无中国地区较大样本量的数据支持。因此，我们总结分析了2000—2016年间经我院诊治的Ⅲc期(依据AJCC第8版TNM分期标准)女性乳腺癌患者的临床病理资料，以进一步完善该领域内中国女性患者的数据，加强论证AJCC第6版乳腺癌TNM分期的合理性和可行性，为临床实践和研究提供参考。

01

资料与方法

1．临床资料：

收集2000年1月至2016年12月在我院诊治的腋窝淋巴结转移数目≥10枚和(或)同侧锁骨上淋巴结转移的N3期(根据AJCC第8版TNM分期为Ⅲc期)乳腺癌患者的临床病理资料。纳入标准：(1)行乳腺癌原发灶切除和腋窝淋巴结清扫术的患者；(2)术后病理明确为乳腺浸润性癌；(3)腋窝淋巴结清扫数目>10枚；(4)初诊腋窝淋巴结转移数目≥10枚和(或)同侧锁骨上淋巴结转移；(5)无远处转移和其他部位第2原发癌。符合纳入标准的患者共321例，其中男1例，女320例。初筛无锁骨上淋巴结转移N3期乳腺癌患者，即仅有腋窝淋巴结转移≥10枚(腋窝组)181例；含锁骨上淋巴结转移的N3期乳腺癌患者，即锁骨上淋巴结转移合并任意数目的腋窝淋巴结转移(锁骨上±腋窝组)140例，其中仅锁骨上淋巴结转移的N3期乳腺癌患者，即腋窝淋巴结转移<10枚(锁骨上组)78例，锁骨上淋巴结转移合并腋窝淋巴结转移≥10枚(锁骨上+腋窝组)62例。

2．倾向评分匹配(propensity score matching，PSM)方法：

选择具有临床病理特征差异的基线资料进行PSM。应用PSM方法按1∶1匹配分组样本，通过设定合适的卡钳值保证匹配结果最优化，对匹配后的样本进行组间协变量均衡性检验。

3．随访情况：

通过门诊复诊或电话随访的形式随访。无病生存时间(disease-free survival, DFS)为手术至首次出现局部区域复发或远处转移的时间，总生存时间(overall survival, OS)为手术至患者死亡的时间。随访截至2019年8月31日，失访58例，失访率为18.1%。

4．统计学方法：

采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。呈正态分布的计量资料比较采用独立样本t检验，计数资料的比较采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank检验，多因素分析采用Cox比例风险模型回归分析。检验水准α＝0.05。

02

结果

一、淋巴结转移N3期乳腺癌患者预后影响因素分析

鉴于术后病理报告中Ki-67指数记录不全，故将Luminal A型与Luminal B型[人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)阴性]合并，术后分子分型分为Luminal型HER-2阴性、Luminal型HER-2阳性、HER-2过表达型和三阴性。单因素分析显示，是否新辅助化疗、N3期淋巴结转移、术后T分期、分子分型、激素受体表达、是否辅助化疗、是否靶向治疗、是否辅助放疗、是否内分泌治疗、化疗用药等均能影响肿瘤的复发(均P<0.05, 表1)。多因素分析显示，淋巴结转移、术后T分期、激素受体表达、辅助化疗、化疗用药、靶向治疗、分子分型、新辅助化疗、辅助放疗和辅助内分泌治疗均为肿瘤复发转移的独立影响因素(均P<0.05，表2)。

二、PSM后不同淋巴结转移N3分期乳腺癌患者的预后分析

选取以下协变量采用1∶1最邻近匹配法进行2次PSM：发病年龄、新辅助化疗与否、新辅助化疗周期数、分子分型、辅助化疗与否、辅助放疗与否、辅助内分泌与否、新辅助(辅助)化疗用药等。

1．第1次PSM匹配后基线特征比较：

第1次进行PSM匹配的类型为腋窝组和锁骨上±腋窝组，卡钳值设定为0.11，匹配成功78对患者，年龄分别为(50.24±12.05)岁和(50.49±10.46)岁，PSM数据基线特征差异均无统计学意义(均P>0.05，表3)。

2．第1次PSM匹配后不同N3分期乳腺癌的预后分析：

腋窝组和锁骨上±腋窝组患者的中位随访时间分别为49.1和62.2个月。以乳腺癌首次复发或转移为终点事件，腋窝组和锁骨上±腋窝组患者的中位DFS分别为58.9和32.1个月(P＝0.101，图1)。腋窝组患者中位OS为87.4个月，锁骨上±腋窝组未达到事件终点，OS估计值为140.4个月(P＝0.277，图2)。腋窝组患者和锁骨上±腋窝组患者的1年肿瘤复发率分别为21.8%和24.4%(P＝0.848)，2年肿瘤复发率分别为37.2%和39.0%(P＝0.692)，3年肿瘤复发率分别为45.3%和53.4%(P＝0.415)。腋窝组患者和锁骨上±腋窝组患者的3年生存率分别为85.6%和86.8%(P＝0.804)，5年生存率分别为70.6%和73.0%(P＝0.373)。

3．第2次PSM匹配后基线特征比较：

第2次进行PSM匹配，即无锁骨上淋巴结转移的N3期乳腺癌(腋窝组)与仅有锁骨上淋巴结转移的N3期(锁骨上组)乳腺癌匹配，卡钳值设定为0.1，匹配成功51对患者。两组患者的年龄分别为(49.22±12.45)岁和(50.37±9.24)岁，PSM数据基线特征差异均无统计学意义(均P>0.05，表4)。

4．第2次PSM匹配后不同N3期乳腺癌预后分析：

腋窝组和锁骨上组患者的中位随访时间分别为53.4和66.7个月，中位DFS分别59.0和44.0个月，差异无统计学意义(P＝0.533，图3)；腋窝组患者的中位OS为87.4个月，但锁骨上组因达到死亡终点的样本量不足，仅取OS估计值(137.1个月)，差异无统计学意义(P＝0.289，图4)。腋窝组和锁骨上组患者的1年肿瘤复发率分别为23.5%和24.2%(P＝0.813)，2年肿瘤复发率分别为39.9%和39.2%(P＝0.565)，3年肿瘤复发率分别为44.9%和50.2%(P＝0.837)。腋窝组和锁骨上组患者的3年生存率分别为85.1%和85.3%(P＝0.928)，5年生存率分别为64.3%和68.7%(P＝0.496)。

03

讨论

本研究中，我们发现在乳腺癌淋巴结转移N3分期中，淋巴结转移、分子分型、新辅助化疗、辅助放疗和辅助内分泌治疗为肿瘤复发的独立影响因素。对于腋窝淋巴结转移数≥10枚的N3期乳腺癌患者，通过PSM法2次匹配不同分组，其生存分析结果均提示，无论是否伴有同侧锁骨上淋巴结转移，经积极全面的综合治疗后，DFS与OS均相似，差异无统计学意义。这一方面证实了同侧锁骨上淋巴结转移在乳腺癌TNM分期中划入Ⅲ期的合理性，另一方面为局部晚期乳腺癌全面评估、综合治疗和积极争取临床根治提供数据支持。值得注意的是，在生存趋势上，无锁骨上淋巴结转移组患者的DFS更长，有锁骨上淋巴结转移组患者则在OS上有更大获益，结合临床实践，其原因可能为病例采集时间跨度大、总体样本量较少、筛查评估和诊治手段的差异性、随访时间不够长等，且OS终点事件发生率不足，故更加准确、真实的数据有待进一步完善研究设计和延长随访时长。

AJCC第6版TNM分期将乳腺癌同侧腋窝淋巴结转移数目≥10枚和同侧锁骨上淋巴结转移均划入Ⅲc期。局部晚期乳腺癌复发风险高，预后差，需要手术、化疗、放疗等多学科综合治疗以降低术后复发转移风险。2002年前，关于乳腺癌同侧锁骨上淋巴结转移的分期曾存在争议。有研究显示，通过对70例初诊同侧锁骨上淋巴结转移的乳腺癌研究发现，如果患者能接受化疗、手术、放疗和(或)内分泌治疗等积极的综合治疗，同样可获得根治机会，70例患者经11.6年随访后，5年和10年无病生存率分别为34%和32%、总生存率分别为41%和31%，中位DFS和OS分别为1.9年和3.5年，术前诱导化疗的总有效率为89%[6]。锁骨上淋巴结转移的Ⅳ期患者总体预后明显优于其他远处转移的Ⅳ期患者，与AJCC TNM第5版分期中Ⅲb期患者预后相当[6]。该项研究结果推进了2002年AJCC第6版乳腺癌分期的发布，将同侧锁骨上淋巴结转移的局部晚期乳腺癌从Ⅳ期移除，新增Ⅲc期，将同侧腋窝淋巴结转移≥10枚和(或)同侧锁骨上淋巴结转移，和(或)同侧内乳区淋巴结转移一同归入Ⅲc期，避免同侧锁骨上淋巴结转移患者失去积极治疗的机会。

AJCC第6版乳腺癌分期修订之后，各国学者进行了多项研究以论证其合理性与可行性。有研究者使用来自4项研究的1 277例乳腺癌病例做了Meta分析，评估了同侧锁骨上淋巴结转移的乳腺癌与Ⅲb和Ⅲc期、Ⅳ期乳腺癌的预后差异，结果显示，同侧锁骨上转移组患者的5年生存率(RR＝0.79，95% CI为0.59~1.06，P＝0.12)和5年无病生存率(RR＝0.65，95% CI为0.40~1.05，P＝0.08)均略低于Ⅲb和Ⅲc组，但差异无统计学意义[7,8,9,10,11]。然而，同侧锁骨上淋巴结转移5年生存率显著优于Ⅳ期(RR＝2.70，95% CI为1.36~5.37，P＝0.005)[7,8,9,10,11]，但略差于其他Ⅲb和Ⅲc期。鉴于所纳入研究本身的局限性，长期预后仍有待观察在大样本、高质量的研究中得到进一步验证。日本学者为验证AJCC分期修订在日本乳腺癌中的合理性，根据第6版乳腺癌TNM分期进行划分后，对32例病理确诊孤立同侧锁骨上淋巴结转移(任何T、N3、M0)、152例局部晚期(T4N0~1M0或任何T、N2、M0)和63例内脏转移的(任何T、任何N、M1)乳腺癌患者随访42.1个月，前两组5年生存率(34.4%和48.4%)、5年无病生存率(25.0%和38.6%)差异均无统计学意义，与远处转移患者5年生存率(19.8%)相比，锁骨上淋巴结转移预后明显更优，进一步论证了锁骨上淋巴结阳性患者归类于Ⅲ期的合理性[9]。

乳腺癌同侧锁骨上淋巴结转移通常被认为是增加局部复发及远处转移的风险，对其治疗模式的探索及预后的评估已有多篇相关研究报道。一项回顾性研究中，学者分析了71例同侧锁骨上转移的乳腺癌患者经手术、放化疗等综合治疗后，5年锁骨上区控制率、局部控制率、无病生存率和总生存率分别为90%、77%、30%和47%，说明对于该类患者予以积极的全身和局部治疗，可有效控制疾病复发和转移[12]。另一项回顾性研究中，学者将乳腺癌患者伴孤立的同侧锁骨上转移划分为同时性(33例)与异时性(48例)，两组患者的临床病理特征和生存时间无明显差异，然而多因素分析显示，腋窝淋巴结转移状态(P＝0.009)和化疗后发生同侧锁骨上淋巴结转移(P＝0.016)是异时性锁骨上转移乳腺癌患者的独立预后因素，而原发肿瘤大小(P＝0.016)和辅助放疗(P＝0.022)为影响同时性锁骨上转移患者生存的独立影响因素[13]。因此，建议对乳腺癌伴锁骨上淋巴结转移患者需根据病例特点进行多学科综合诊治。

乳腺癌同侧锁骨上淋巴结转移的预后评估往往受限于很多因素，包括初诊时全身情况评估、锁骨上淋巴结的病理确诊和内乳区淋巴结的影响等，个体化精准治疗和治疗模式的不一致导致无大样本量的前瞻性随机对照研究。而由国外学者提出的PSM法可通过平衡所测量的协变量在组间的分布，在不限制协变量的前提下尽可能减少偏差，以此达到类似于随机分配的结果[14,15]。PSM是用于处理观察研究数据的一种统计方法，最早有学者于1983年提出[16]。该方法能尽可能保证非随机对照组间协变量的均衡性，减少观察研究中数据偏差和混杂变量的影响，以保证研究结果更真实合理[17]。本研究中，我们为避免回顾性研究基线标准不统一和混杂因素较多等问题，对筛选的病例进行了2次PSM，尽可能保证了各个基线临床病理特征的平衡，使所得结果更精准、可靠。但本研究仍不可避免病例数较少、病例时间跨度大所致的诊治方式差异和失访率较高等不足之处。今后可以开展扩大样本量的前瞻性随机对照研究，为临床实践提供更可靠的预后评估和治疗指导。

需说明一点，乳腺癌同侧内乳区淋巴结转移也划入Ⅲc期，但同侧内乳区淋巴结转移无法通过查体发现，影像学判断标准不统一且易漏诊，活检难度大，为术中非必须清扫区域。因此，该方面数据未纳入本研究范畴。

目前随着综合治疗手段的发展，乳腺癌的预后已得到很大的改善，适时的改进分期方法，可以避免部分仍有治愈希望的局部晚期患者被过早地误判为晚期，从而丧失了改善预后的机会。针对局部晚期乳腺癌，医师间需加强多学科合作，为尽可能达到临床根治提供更多机会。

综上所述，伴和不伴同侧锁骨上淋巴结转移的N3期乳腺癌，经积极的综合治疗后，预后相当，同样列为Ⅲc期是合理的。针对Ⅲc期乳腺癌具体预后影响因素的探索和个体化精准治疗模式的建立仍需大样本量、前瞻性研究数据的支持。