基于分子标志的非小细胞肺癌术后复发预测专家共识

非小细胞肺癌（ non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌的主要类型，约占所有肺癌患者的80%-85%。由于NSCLC存在异质性，包括组织学类型、分子特征和驱动基因等，使得患者复发存在较大差异。

共识将采用以下推荐级别： 1A级：基于高水平证据（样本量较大的研究结果），专家组有统一认识； 1B级：基于高水平证据（样本量较大的研究结果），专家组无较大争议； 2A级：基于低水平证据，专家组有统一认识； 2B级：基于低水平证据，专家组无较大争议； 3级：不论基于何种级别临床证据，专家组存在较大争议。

NSCLC驱动基因变异：

EGFR：EGFR在高加索裔的NSCLC患者中的突变率为10%-20%。这一比例在东亚、女性、无吸烟史的肺腺癌患者中尤其高。 PIONEER研究显示，中国肺腺癌患者EGFR突变率达到50%。相比于EGFR L858R患者， EGFR 19Del患者RFS（无复发生存）明显更差。

ALK：ALK重排/融合［常见伴侣包括棘皮动物微管相关蛋白样4（echinoderm microtubule associated protein like 4, EML4）、 TFG、 KIF5B等］。在NSCLC中变异比例为2%-7%，多见于不吸烟的年轻肺腺癌患者。 ALK阳性的转移性NSCLC预后相对较好，目前患者的中位OS可超过5年。EML4-ALK由于融合位点的不同又可进一步分为多种变体，其中以变异体1和变异体3最为常见。EML4-ALK融合变异体3（ E6; A20）患者使用ALK抑制剂治疗的无进展生存期（ progression-free survival,PFS）较短， OS较差。ALK阳性患者相较于ALK野生型和EGFR突变型患者具有更差的RFS和DFS。ALK阳性患者5年疾病进展风险是ALK阴性患者的2倍以上，且更容易发生脑转移和肝转移。ALK阳性患者相比于ALK野生型患者以及EGFR突变患者，均具有显著更短的DFS（无病生存期）。 EML4-ALK变异体3是更短DFS的独立预后因子。

KRAS：KRAS在高加索肺腺癌患者中突变频率高达25%，在东亚肺腺癌患者中则低于10%。早期的荟萃分析发现KRAS突变是腺癌而非鳞癌患者的不良预后因子。KRASG12C是独立的预后预测因子，与明显较短的DFS和OS相关。携带KRAS G12C突变的患者相比于其他KRAS突变类型患者， 3年DFS明显更差，且更易出现淋巴血管侵犯和具有较高的肿瘤突变负荷。KRAS突变可能为NSCLC不良预后因素，且KRAS G12C是不良预后因子相对比较明确。

MET：在晚期初治NSCLC中， MET外显子14跳跃突变占比约1%-3%（中国患者≤1%，西方患者≤3%）， MET扩增占比约1%-2%。而在一代EGFR-TKI耐药后的EGFR突变型NSCLC患者中， MET扩增占比高达5%-20%；三代EGFR-TKI耐药后， MET扩增发生率可能更高。MET外显子14跳跃突变及MET扩增是NSCLC独立的不良预后因。MET高拷贝数患者具有显著更短的OS。多因素分析显示， MET拷贝数扩增是手术切除后的一个独立的不良预后因素。高MET基因拷贝数扩增是独立不良预后因素，尤其是在腺癌和亚洲患者中。

ROS1：在NSCLC中发生率约1%-2%。 ROS1融合伴侣包括CD74、 SLC34A2、 TPM3、 SDC4、 EZR、 KDELR2、CCDC6等。淋巴结转移患者的ROS1融合阳性率较高。考虑到ROS1对NSCLC术后预后影响的研究较少，因此暂时不应作为术后预后因素。

BRAF：BRAF在肺腺癌、肺鳞癌中突变频率分别约为8%、 5%，多见于吸烟患者。 BRAF突变通常分布在整个外显子11和15中，其中大多数突变发生在编码激酶催化结构域的外显子15上。根据信号传导机制、激酶活性和对抑制剂的敏感性， BRAF突变可被分为三个类别： RAS非依赖性激酶激活V600单体（I类）、 RAS非依赖性激酶激活二聚体（II类）和R AS依赖性激酶失活异二聚体（III类） 。I类突变是最主要的突变类型，占所有BRAF突变的20%-30%，常见BRAF V600D/E/K/R突变，导致非依赖R AS激活BRAF激酶活性，进一步激活MAPK/ERK途径，对BRAF和MEK抑制剂敏感。II类突变包括BRAF K601、L597、 G464和G469突变，约占所有BRAF突变的20%。这些突变位于活化片段或位点，是R AS非依赖性二聚体，可能不会从EGFR靶向药物治疗中获益。 III类包括BRAF G466、N581、 D594和D596突变，这些基因突变位于结合位点折叠的催化环或DGF基序，激酶活性低于野生型BRAF或缺乏激酶活性，可能从EGFR靶向药物治疗中获益。I类突变的预后似乎略好于II类和III类突变，后两者与更具侵袭性的肿瘤行为和更差的临床状况以及一线化疗后的疾病进展较快有关。

RET：NSCLC中≤1%的患者携带RET重排/融合，且几乎全部为肺腺癌。 其最常见的融合伴侣是KIF5B，第二个常见的融合伴侣是CCDC6，其他融合伴侣包括NCOA4、 EPHA5和PICALM等。考虑到RET融合对NSCLC术后预后影响的研究较少，因此暂时不应作为术后预后因素。

TP53：腺癌的TP53突变率为39%-46%，鳞状细胞癌为81%，大细胞癌为68%。TP53非断裂性突变（ non-disruptive mutation）是晚期NSCLC（包括EGFR突变型）患者的不良预后因子。 TP53分为四组： A组为野生型； B组包括外显子2、 3和10的变异； C组包括外显子5、 7、 8和9的变异（预后良好）； D组包括外显子4、 6的变异以及多外显子突变和未知外显子突变（预后不良）。TP53突变的具体分类及在可手术NSCLC患者中的具体临床意义还需要进一步区分和明确。

共识一

EGFR常见突变中，与携带EGFR L858R突变的患者相比，携带EGFR 19Del的患者术后复发风险更高（2A级）。

ALK重排/融合阳性患者术后预后更差，尤其是携带EML4-ALK融合变异体3（E6; A20）的患者（2A级）。

KRAS突变为潜在的NSCLC不良预后因素（2B级），其中KRAS G12C突变在肺腺癌中是相对较明确的复发高危因素（2A级）。

MET扩增是NSCLC术后的独立不良预后因素（1A级），小样本研究提示MET外显子14跳跃突变同样是不良预后因素（2A级）。

TP53突变可能是NSCLC术后不良预后因素，且不能从辅助化疗中获益（2B级）。

免疫相关分子标志

TMB：TMB一般指特定基因组区域内每兆碱基对（Mb）体细胞非同义突变的个数。

PD-1/PD-L1：与TMB类似，在可手术的NSCLC中，虽然已有报道表明PD-1/PD-L1具有预后预测价值，但同时也存在与之相矛盾的结论。而且，各研究中所用的PD-1/PD-L1检测抗体、平台以及判定标准尚不统一。因此，目前尚无法明确PD-1/PD-L1作为预测复发风险标志物的临床价值。

肿瘤微环境（TME）：目前，鉴于TM E的复杂性和异质性，对于早期可手术的NSCLC患者，尚无统一的TME亚型或细胞成分作为可手术患者的预测复发风险的因子。

肿瘤新抗原负荷（tumor neoantigen burden, TNB） ：以每百万碱基（ Mb）肿瘤基因组区包含的肿瘤新生抗原数量来表示，现阶段可作为TMB的补充评估指标。肿瘤产生的非同义突变编码形成的蛋白会被蛋白酶降解成8个-11个氨基酸肽段，经过与MHC结合后被递呈至肿瘤细胞表面，被T细胞识别后激活免疫反应。目前TNB作为肺癌术后复发风险的预测因子暂无相关报道。

共识二

基于目前证据， TMB、 PD-L1尚不足以作为NSCLC术后的预后因素（2A级）。

肿瘤中亚克隆基因突变或拷贝数异常占比较高的NSCLC患者术后复发风险较高（2A级）。

目前研究显示， TME相关免疫细胞可能与NSCLC患者术后复发相关，但尚需更多研究以明确其预测复发的意义（2B级）。

TNB可能为肺腺癌预后因素，但尚缺乏其作为NSCLC术后复发风险预测因子的证据（3级）。

肺癌多基因检测

肺癌14基因检测（朗迪瑞TM）是全球第一个用于鉴别I期-IIA期非鳞NSCLC患者术后复发风险且辅助指导术后辅助化疗的检测产品。其专有算法整合了14个基因（ BAG1、 BRCA1、 CDC6、 CDK2AP1、 ERBB3、FUT3、 IL-11、 LCK、 R ND3、 SH3BGR、 WNT3A、 ESD、TBP、 YAP1）的mRNA表达水平，并在多项独立研究中得到性能验证。

共识三

多个预后基因的表达可以整合用于肺癌患者术后的复发风险分层；推荐I A期-II A期R0切除的非鳞NSCLC进行肺癌14基因（BAG1、 BRCA1、 CDC6、 CDK2AP1、 ERBB3、FUT3、 IL-11、 LCK、 RND3、 SH3BGR、 WNT3A、 ESD、TBP、YAP1）的mRNA表达检测，无论EGFR阳性或阴性患者，肺癌14基因检测均可识别出能够从辅助化疗中获益的中/高风险患者（1A级）。

共识四

早期NSCLC患者行根治性切除术后， MRD阳性提示复发风险高，需进行更密切的随访管理并考虑更积极的干预策略。但MRD检测方法及评定标准需要规范化，其稳定敏感性还有待提升。在MRD检测阴性的情况下，建议结合其他分子标志来综合评判NSCLC患者术后复发风险情况（2A级）。

现有报道的MRD检测中位最大丰度分布在0.1%-0.01%之间，提示MRD检测时， ctDNA检测的敏感性需要触达万分位的数量级，所以敏感性是MRD检测的最大瓶颈。

非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识（2021）

共识五

基于临床病理高危因素构建的预后预测模型也具有重要预测价值，且与分子标志物、驱动基因的预后价值相互独立（2A级）。

浸润前病变（AIS和MIA）及其他预后好的患者，术后可不进行相应分子检测（2A级）。