编者按：原发性肝癌是我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。早发现和早治疗是当前提高患者生存率的关键。近日，我国海军军医大学第三附属医院（上海东方肝胆外科医院）的沈锋教授和杨田教授团队发表的一项研究，对甲胎蛋白（AFP）和维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导的蛋白质（PIVKA-II）这两种临床常用肝细胞癌（HCC）血清学标志物的临床价值进行了比较，结果发现：PIVKA-II对可切除性HCC和早期复发性HCC有更高的诊断灵敏度，而且术前PIVKA-II阳性是HCC术后早期复发的独立危险因素。《国际肝病》特此报告，内容分享如下。
DOI: 10.1016/j.ijsu.2022.106843.
原发性肝癌（主要指肝细胞癌，HCC）是目前最常见的消化系统恶性肿瘤之一，发病率和致死率均排名前列，严重危害人民的生命健康并带来极大的社会经济负担。手术切除是HCC的主要根治性治疗手段，可切除肝癌患者术后5年生存率可达到40%～60%。尽管如此，在接受根治性切除后，仍有高达50%～70%的HCC患者会发生术后复发，成为严重制约HCC手术患者长期存活的重要原因。大部分HCC复发发生在术后2年内，即早期复发，被认为是初始HCC残留的微小病灶生长所致。因此，了解HCC术后复发，尤其是早期复发的高危因素、及时发现复发病灶并采取相应治疗，对提高HCC患者术后长期疗效起着至关重要的作用。目前，血清标志物已被广泛应用于HCC的早期筛查、诊断、预后评估以及复发监测。其中甲胎蛋白（AFP）是目前公认的且在临床实践中最常用的HCC血清标志物。然而，AFP的灵敏度和特异性并不十分理想，诊断效能有限，对于各分期HCC的整体灵敏度不足70%。因此，欧美肝病学会的指南没有将AFP检测列为肝癌高危人群筛查的必要手段。当前，维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导的蛋白质（PIVKA-II，也称为异常凝血酶原，DCP）越来越受到临床的关注，被认为是一种新型的HCC血清标志物，其灵敏度优于AFP，对于所有HCC的灵敏度可达到80%左右。因此，PIVKA-II已在中国、韩国、日本等多个国家和地区的临床中广泛应用，国内已有近半数三甲医院的检验科常规开展PIVKA-II的血清学检测。然而，至今少有研究比较并评估AFP和PIVKA-II对可切除HCC和术后早期复发性HCC的诊断效能，并且两者的术前水平对HCC术后早期复发是否具有相关性，亦未见报道。来自海军军医大学第三附属医院（上海东方肝胆外科医院）的杨田/沈锋教授团队开展了一项回顾性队列研究，全面分析了AFP和PIVKA-II在可切除性HCC和早期复发性HCC诊断中的临床应用价值，并探讨了预测HCC术后早期复发的危险因素，旨在为HCC术后复发高危人群进行精准预后分层以帮助尽早识别术后复发人群，为HCC手术患者的个体化诊疗策略的制定提供更多临床证据和信息。该研究成果已在线发表于外科学权威期刊International Journal of Surgery（IF=13.4）。该研究的第一作者是王明达副教授、孙立杨博士（来自合作单位杭州医学院附属浙江省人民医院）、钱国军教授和李超主治医生。中国香港中文大学刘允怡院士、杭州医学院黄东胜教授和美国俄亥俄州大学医学中心Timothy Pawlik教授对本研究的顺利开展和完成提供了关键性指导和支持。
该项研究共纳入751例行根治性肝切除术的HCC患者，分别在手术前和术后定期随访中对AFP和PIVKA-II进行血清学检测。在术前一周内的检测中，498例（66.3%）HCC患者AFP水平呈阳性（即≥20 ng/ml，采用临床常用界值），589例（78.4%）PIVKA-II水平呈阳性（即≥40 mAU/ml，采用临床常用界值）。其中，454例（60.4%）为AFP和PIVKA-II双阳性，179例（23.9%）为AFP或PIVIKA-II单阳性（AFP升高：44例；PIVKA-II升高：135例），而118例（15.7%）为AFP和PIVKA-II双阴性。在术后随访期间，370例（50.1%）HCC患者发生了术后早期复发（即术后2年内复发）（图1）。这些早期复发性HCC患者在复发时接受了血清学检测，其中222例（60.0%）为AFP阳性，283 例（76.5%）为PIVKA-II阳性。其中，182 例（49.2%）为AFP和PIVKA-II双阳性，141 例（38.1%）为AFP或PIVKA-II单阳性，而仅有47例（12.7%）为AFP和PIVKA-II双阴性。以上结果表明，在可切除HCC和早期复发性HCC患者中，PIVKA-II升高的比例均明显高于AFP升高者（可切除性HCC：78.4% vs. 66.3%；早期复发性HCC：76.5% vs. 60.4%）（图1）。研究人员对该队列患者的临床病理学特征进行比较分析，结果显示：与术前双阴性的可切除HCC患者相比，术前AFP或PIVKA-II任一阳性者的平均年龄更小、肿瘤直径更大、肿瘤TNM分期更晚，以及伴有微血管癌栓发生率和肝硬化的比例更高（P值均<0.05）；在早期复发性HCC患者中，除平均年龄存在差异以外，复发时血清AFP或PIVKA-II是否阳性与肿瘤分期情况以及采取的后续治疗措施无显著相关。接着，研究人员进一步通过生存曲线分析术前AFP或PIVKA-II阳性对患者术后累积早期复发率和总体生存率的影响。结果显示，术前AFP或PIVKA-II阳性的患者其术后早期复发率明显高于未升高者（55.4% vs. 45.8%，P=0.005；58.8% vs. 28.0%，P<0.001，图2），而总体生存率则显著低于未升高患者（P=0.005；P<0.001）。多因素回归分析进一步确定了影响HCC术后早期复发的独立危险因素，包括最大肿瘤直径>5 cm（P<0.001）、存在肿瘤微卫星灶（P=0.029）、大血管侵犯（P<0.001）、微血管侵犯（P<0.001）及术前PIVKA-II阳性（P<0.001）。值得注意的是，术前PIVKA-II阳性（≥40 mAU/ml）是HCC术后早期复发的独立危险因素（危险比HR为2.384，即PIVKA-II阳性者发生HCC术后2年内复发的概率比PIVKA-II阴性者高出138%），而术前AFP阳性（≥20 ng/ml）与HCC术后早期复发不具有独立相关性。
图2.术前AFP或PIVKA-II水平与术后早期累积复发率的关系（引自发表文章）
本项研究为一项来自中国的大样本回顾性队列研究，探索了AFP和PIVKA-II在可切除性HCC以及早期复发HCC的诊断效能，并评估两者对肝癌术后早期复发的预测价值。
本研究表明，在可切除性HCC和早期复发性HCC的诊断能力方面，AFP和PIVKA-II均表现出良好的诊断效能，两者可以互为补充，从而进一步弥补传统单一血清标志物AFP的诊断效能不足的缺陷。与AFP相比，PIVKA-II对可切除性HCC（78.4% vs. 66.3%）和早期复发性HCC（76.5% vs. 60.4%）均表现出更高的阳性诊断率（即诊断灵敏度）。此外，研究还证实，术前PIVKA-II阳性可以作为与HCC术后早期复发密切相关的独立危险因素。总之，本项研究对AFP及PIVKA-II这两种目前临床上常规应用的HCC血清标志物，在可切除性HCC和早期复发性HCC中的诊断价值和预后评估能力进行了深入探索，有助于提高可切除性HCC以及早期复发性HCC的检出率，弥补常规HCC筛查方式超声检查的诊断能力有限的不足，对患者进行长期预后分层和术后个体化监测和治疗方案制定，体现了HCC早筛、早诊、早治以及精准化治疗的医学理念，为HCC的二级预防和三级预防提供了更多切实可行的真实世界证据。
参考文献：Wang MD, Sun LY, Qian GJ, et al. Prothrombin induced by vitamin K Absence-II versus alpha-fetoprotein in detection of both resectable hepatocellular carcinoma and early recurrence after curative liver resection: A retrospective cohort study. Int J Surg. 2022 Aug 19;105:106843.
