直播干货丨ALK突变精准治疗干货整理！且听专家怎么说！

4月15日至21日是第28个全国肿瘤防治宣传周，为了积极响应今年肿瘤防治周的号召，我们邀请了来自中国医学科学院肿瘤医院——肿瘤内科的李峻岭教授，为大家带来了一场“钻石靶点——ALK突变精准治疗新征程”公益患教直播。

今天，小鱼整理了一份这场直播的干货内容，希望能够帮助到有需要的觅友们。

认识ALK基因突变和靶向治疗原理

所谓的ALK，是指间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase）的英文缩写。ALK是一种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族

在正常人身上，ALK基因的表达对完善人体的神经系统发育起着重要的作用。正常情况下，ALK基因表达的ALK蛋白需要和配体结合才会发挥它的作用。

作为一种受体酪氨酸激酶，它可以引起下游信号的激活，使细胞正常增殖或存活，从而使神经系统发育完善。但等成年之后，ALK基因就出一种休眠的状态，不表达蛋白。

但是，当细胞受损或者是外界条件诱导的时候，ALK基因会发生基因突变。并使EML4这个基因断裂、倒位，然后插入到ALK20号外显子的位置，然后形成了新的一个融合基因EML4-ALK融合基因。这种融合基因会进一步表达致癌的融合蛋白，这种融合蛋白能引起癌细胞的无限增殖和扩散，进而导致癌症发生。

ALK抑制剂的原理就是阻断EML4和ALK基因的融合，从而阻止了细胞的疯狂生长，导致癌细胞死亡。

如何选择基因检测方式？

针对ALK基因的治疗，我们必须要进行基因检测，检测出了ALK融合，我们才能给患者进行针对ALK基因突变的靶向治疗。

目前我们国家已经批准了四个技术平台的ALK基因检测的伴随诊断。像FISH（荧光原位杂交），这是一个非常经典的基因检测方法；另外还有IHC（免疫组化法）、RT-PCR，以及现在用得非常多的下一代测序（NGS）。

这几种基因检测方式都有各自的优缺点，不管用哪种方法，只要测出来ALK基因突变，就可以给患者做靶向治疗。

1、免疫组化Ventana-D5F3是最简单的方式，这种检测方法用时很短，分析时间短，只用一天的时间，价格也很便宜，几百块钱，片子要求也低，两张切片就可以了。但是，对判读的要求比较高。

2、FISH（荧光原位杂交）它也是能够进行融合蛋白的检测，但是不能够区分亚型，它是目前ALK检测的金标准，也是最早的一个精标准。但是，它也存在假阴性，有的时候我们会发现，FISH阴性，免疫组化Ventana-D5F3阳性，然后我们给患者用ALK抑制剂，也能取得比较好的效果。

3、RT-PCR，特异性高，但是对样本的质量要求比较高。

4、基于DNA的二代测序（NGS）目前使用得比较广泛，这个方法在我们医院通常需要十个工作日，价格比较贵，检测时间也比较长。这是一种多基因的检测，除了测ALK，它还可以测其他的。

5、在特定情况下，也可以选择基于RNA的NGS，它的质量要求和费用也较高。

基因检测注意事项

1、标本的选择：检测标本最好是组织学标本，如果无法采取组织学标本，可以选择胸腔积液（胸水）标本，或血液标本。

2、检测方法的选择：一般由医生和患者商量以后来决定，可以做单一的ALK检测，也可以做多基因的检测，如果标本质量受限的，要采取联合检测，用不同的方法去验证。

3、耐药后基因检测方式选择：一般情况下，靶向治疗进行一段时间后，几乎都会出现耐药。耐药后的基因检测，通常是选择二代测序（NGS），这种方法会得到更多的生物学信息。

目前我国上市的ALK抑制剂有哪些？

从2011年开始，第一代ALK抑制剂克唑替尼就进入了临床。克唑替尼在我们国家获批的时间是2013年。

5年后（2018年），第二代ALK抑制剂塞瑞替尼上市，随后阿来替尼很快上市，接着是恩沙替尼、布格替尼。

ALK的一线、二线规范治疗

在一线治疗当中，临床医生给患者制定治疗方案时，需要根据患者的症状、肺癌分期和基因检测结果等。

在NCCN指南中，如果患者在治疗前就发现ALK融合突变，首选的方案有阿来替尼、布格替尼、劳拉替尼，其他的方案的有塞瑞替尼；一定条件下可用的方案，是克唑替尼。

克唑替尼在什么情况下可用呢？如果患者还合并MET突变，这种情况建议用克唑替尼，因为克唑替尼对于MET通路也有一定的疗效。

如果基因检测有点滞后，在开始治疗后经基因检测发现ALK融合突变，此时有两种选择，一种选择就是停下目前的治疗改成靶向治疗，另一种是在现有的治疗进展或耐药后再改成靶向治疗。

如果疾病进展以后是不是马上就要换药呢？也不是。

如果患者是寡转移，通常我们还是建议继续原来的方案。这个寡转移也可以进行局部治疗，如果是一线，用的是克唑替尼。

如果二线治疗进展之后，通常我们会有两个选择，一个是改成第三代的劳拉替尼，另外一个是先做个基因检测，看看耐药基因谱，再选另外一个二代的靶向药。这样可以使生存期得到延长。如果出现了颅内转移，建议还是尽量用二代药物，像阿来替尼、布格替尼等，这类靶向药的入脑效果都会比较好。

脑转移的危害及其应对策略

ALK阳性非小细胞肺癌的脑转移发生率较高，经克唑替尼治疗后，首发的脑部进展大约占28%。而且脑转移发生后，脑部的肿瘤组织会挤压正常脑组织，患者会产生认知功能异常，据此，我们提出了“脑保护”的概念。

我们除了要让ALK阳性肺癌患者获得较长的生存期外，还要保护患者的大脑，保护患者的认知功能，因此，控制和预防脑转移是ALK阳性肺癌治疗中非常重要的一环。

在靶向药的选择上，建议选择一些透过血脑屏障比较好的药物，像现在我们国家可及的布格替尼、阿来替尼等，它们的脂溶性较强，所以能够很好地透过血脑屏障，控制脑部肿瘤。

ALTA-1L研究也显示，基线存在脑转移的ALK阳性肺癌患者，布格替尼组比起克唑替尼组，能更早地控制脑转移，使PFS得到延长。

ALK抑制剂常见不良反应应对策略

克唑替尼：临床常见视力改变，如眩光等，因此我们建议患者不要开车。但这种眩光，过一段时间就会缓解。另一个不良反应是肢体出现水肿，因此我们建议患者戴上弹力袜和弹力袖套。第三，克唑替尼会引起Q-T间期延长（一种心电图改变），所以建议患者定期做一个心电图，如果Q-T间期超过500可能需要停药。

塞瑞替尼：过去塞瑞替尼使用750毫克时，恶心呕吐的发生率较高，但目前塞瑞替尼是450毫克随餐服用，多数患者都能耐受；腹泻是需要引起重视的一个不良反应，因为严重的腹泻会引起脱水，从而影响患者的生活质量；建议患者饮食要注意多吃好消化的食物。另外也要准备好止泻药，如蒙脱石散等，一旦出现了非常严重的腹泻，则需要停药，等完全恢复以后，建议减量服用。

阿来替尼：常见肝损伤，如转氨酶、胆红素等的升高，如果胆红素升高到了正常的两倍半时，则需要停药并进行保肝治疗，等肝功能指标恢复正常后，再减量服用。

恩沙替尼：常见光敏性皮炎。平常应注意防晒，并对皮肤进行保护。

劳拉替尼：可能会有谵妄（脑部的急性应急综合征，主要症状是神志恍惚，可有幻觉、错觉、说胡话等）等，因此建议患者先从50毫克开始吃，再逐渐增加到100毫克。

其他常见不良反应：

1、便秘：便秘的发生率较高，但可能并不是完全由靶向药引起，而是可能由患者同时使用的止痛药等药物引起，或者由于患者头痛、乏力引起的便秘。如果出现便秘，建议患者在饮食上多补充水和纤维素，同时要养成定期排便的习惯。严重的便秘推荐使用乳果糖等缓解。

2、贫血：贫血对患者的影响较大，主要会引起乏力、疲惫等。贫血可能要做一些相应的处理，比方打促红细胞生成素等。

在临床上，每种靶向药都有相应的不良反应，所以在治疗之前，患者就需要和医生进行详细的沟通，另外患者自己也要详细阅读说明说，先大概了解哪些不良反应可能与服用的靶向药有关系，一旦出现不良反应要及时跟医生反馈。

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