非小中PD-L1的检测

两种PD-1免疫检查点抑制药物，nivolumab和pembrolizumab已经被美国FDA批准用于NSCLC的二线治疗。nivolumab不需要检测PD-L1表达，而pembrolizumab仅被批准用于表达PD-L1的肿瘤。由于这些适应症的不同，PD-L1检测引起了很大争议。
数据回顾

I期KEYNOTE-001研究表明具有PD-L1高表达的NSCLC患者使用pembrolizumab治疗具有最大获益。和PD-L1中度表达（1%-49%）及低表达（＜1%）患者相比，肿瘤细胞至少50%的PD-L1阳性表达具有显著增高的ORR，PFS和OS。但这个单臂研究还不足以说明PD-L1的预测及预后价值。

而另外两个随机研究，CheckMate 057和KEYNOTE-010则说明了PD-L1表达的预测作用。CheckMate 057中，肿瘤细胞至少有10%PD-L1表达的非鳞癌患者经过nivolumab治疗才具有OS获益。KEYNOTE-010表明虽然pembrolizumab也可使PD-L1中度表达（1%-49%）的患者生存延长，但汇总数据的事后分析表明，高表达患者具有最大获益。这些研究的多西他赛治疗组中，PD-L1高表达的患者并不比低或无表达患者预后差，说明PD-L1不是一个NSCLC的积极预后因素。

虽然在KEYNOTE-001，KEYNOTE-010和CheckMate 057中，临床获益和PD-L1表达相关，但在CheckMate 017的鳞癌患者中这种关系并不明确。在CheckMate 017里，虽然高染色（＞10%）患者获益最多，但和多西他赛相比，所有试验组里nivolumab都可显著改善生存。

PD-L1检测的局限性

PD-L1检测的局限性之一在于没有统一标准。所有抗PD-1药物都有自己的PD-L1阳性定义，并使用不同的抗体和技术。虽然所有分析都评估肿瘤细胞的PD-L1染色，atezolizumab也额外评估了免疫浸润细胞的PD-L1状态。IASLC等组织正在试图分析各个检测方法的变异性，希望能使检测方法间具有稳定的可比性。

另一个争议在于PD-L1表达的动态性。不过虽然PD-L1表达具有动态变化，NSCLC的研究表明最初活检和二次活检标本的PD-L1表达都有价值。KEYNOYE-001使用新标本，而CheckMate-057几乎都使用初次活检标本，但PD-L1的预测价值在两个研究中相同。此外，在KEYNOTE-010研究中，一半使用新标本，一半使用旧标本，PD-L1的预测特性也都相同。

PD-L1检测的作用

现在还没有证据表明抗PD-1治疗的反应持续时间和PD-L1表达相关。此外，抗PD-1治疗耐受性好，较少3-5度治疗相关不良事件发生，而且大约10%的PD-L1阴性患者对抗PD-1治疗有反应，因此所有NSCLC患者都可以有试用抗PD-1治疗的机会。PD-L1检测就有助于选择合适的治疗时机。

对于PD-L1高表达患者，前线抗PD-L1治疗的获益可能较大。尽管数量较小，KEYNOTE-001研究的结果支持这种使用方法，即在PD-L1高表达的初治患者中具有显著改善的PFS和OS。对鳞癌患者来说，数据支持不论PD-L1表达情况，抗PD-1治疗在含铂治疗后的二线使用。但是，在非鳞癌患者中，PD-1抑制剂的二线治疗最好在PD-L1阳性（＞1%）患者中进行；标准多西他赛±雷莫芦单抗是PD-L1阴性非鳞癌患者的最佳二线治疗。而在二线治疗进展后的PD-L1阴性非鳞癌患者中再使用抗PD-1治疗较为合理。

结论

现在PD-L1检测的价值在于预测哪部分患者最可能从抗PD-1治疗中获益。虽然还不够精准，但已经足够在二线治疗中挑出适合于接受免疫治疗的人群。现在也在评估其他因素，如肿瘤突变负荷，肿瘤浸润免疫细胞和基因指纹等的预测作用，但在找出最可信指标之前，PD-L1检测依旧是预测免疫治疗疗效的最有价值的工具。