化疗期间是否同时服用易瑞沙/特罗凯？T790M说了算

韩晓晨

                 化疗联合TKI，增加费用却并无卵用

对于曾经从易瑞沙或特罗凯中受益的患者来说，因为病情进展进行化疗而中断靶向药物（TKI），可谓一种难以割舍的痛。不断有患者向医生和老病友咨询：化疗期间要不要同时服用易瑞沙或特罗凯？究竟是用化疗洗脱靶向药物对肿瘤细胞的致耐药性刺激，恢复其对靶向药物的敏感性，还是用“靶向 化疗”的双管齐下，一举击毙肿瘤？

为了用大样本试验数据解决这个问题（“病情进展后是否应该继续使用TKI”），中国香港大学肺癌专家莫树锦教授于2013年开展了一项名为IMPRESS的III期试验，针对携带EGFR细胞表面受体基因突变的肺癌患者，比较了“单纯化疗”与“化疗 TKI”的治疗结果。由于这是一项国际多中心试验（多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验，各中心同期开始与结束试验），我的娘有幸在北京肿瘤医院加入实验组，成为了一只小（肥）白鼠……

在试验中，来自欧洲和亚太地区共71个中心的265例患者被随机分为两组，实验组的治疗方案是顺铂 培美曲塞 易瑞沙，对照组的治疗方案是顺铂 培美曲塞 安慰剂。两组的化疗均为6个周期，之后实验组继续给予易瑞沙，对照组继续给予安慰剂。研究者推测TKI与化疗的联合用药将会延长患者的无进展生存期，不料结果发现，两组并没有统计学上的显著差异，两组的中位无进展生存时间（PFS）都是5.4个月，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）也不相上下。

不过，相对于联合易瑞沙的实验组，安慰剂组的总生存期反而表现更好。毕竟安慰机组是淀粉丸子，患者恶心（64% VS 61%）和食欲降低（49% VS 34%）的概率都低于联合易瑞沙组，胃肠道毒性反应也更小……

莫树锦教授在2014年9月底的欧洲肿瘤协会年会（ESMO）上报告了IMPRESS试验的结论，即对吉非替尼产生耐受的肺癌患者疾病进展后，接受化疗中添加吉非替尼的继续治疗对于无进展生存期没有统计学上的意义；在未来，当肿瘤在一线EGFR TKI治疗后进展时，医生不应该再处方EGFR TKI联合化疗。

（写到这里，我隐约感到我可以帮助一些患者省不少钱啊……）

IMPRESS番外篇：T790M阴性患者的福利

IMPRESS试验之后，研究组在EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药后、入组IMPRESS的基线时点，检测了被试者血浆中的T790M突变状态。结果发现，在T790M阳性的142例患者中，81例接受了化疗联合吉非替尼治疗，61例接受了化疗联合安慰剂治疗，两组患者的中位无进展生存（PFS）期分别是4.6个月和5.3个月，没有显著差异。然而，在T790M阴性的105例患者中，46例接受了化疗联合吉非替尼治疗，59例接受了化疗联合安慰剂治疗，两组患者的中位PFS期分别是6.7和5.4个月，达到边缘性统计学意义。当然，目前的样本量还比较小，如果加大样本量，生存曲线的差异可能进一步明显。

这一结果提示，在一代EGFR-TKI耐药后，如果T790M阳性，在化疗基础上继续使用一代EGFR-TKI并没有益处，但其中的T790M阴性者有可能从这种治疗模式中获益；肿瘤医生要区别EGFR-TKI的不同耐药机制来施以不同的克服耐药策略，而不能把所有耐药后患者混为一谈。

于是带着这个IMPRESS试验的亚组分析结果，莫树锦教授扬眉吐气地参加了2015年9月底的第16届世界肺癌大会（WCLC）。

    （写到这里，想起我妈妈因为易瑞沙耐药参加IMPRESS试验，又在试验结束后继续服用易瑞沙一年多才再次耐药，而在她仍然稳定的时期，同期参加试验的病友已经一个又一个病情进展、退出试验。我妈妈结束试验组化疗后不到10个月，试验组的主管就告诉她，她已经是北京肿瘤医院试验组最后一位仍在组中的病人，她啥时候想退组都可以（莫树锦教授的研究结论于2014年9月在欧洲肿瘤协会年会发布之时，33%的试验患者已经去世……）。后来我妈妈在2015年5月用脑脊液检测T790M突变时仍然是阴性。这样的治疗结果，或许算是切合了莫树锦教授的上述结论吧。）

参考文献：

T.S.K.Mok，Y.Wu，K.Nakagawa et al.Gefitinib/chemotherapy vs chemotherapy in epidermalgrowth factor receptor（EGFR）mutation-positive non-small-cell lung cancer （NSCLC）after progression on first-line gefitinib: the Phase III,randomised IMPRESS study，Abstract #LBA2_PR presented at the European Society for Medical Oncology（ESMO）2014 Congress,Madrid,Spain.26-30 September 2014.