超一半癌症患者的福音：最新研究打破“不可成药”难题，将开启靶向治疗新纪元！

癌症治疗，除了采取常规的手术、放疗、化疗和中医治疗手段外，还可以针对肿瘤在器官组织、分子水平的靶点不同，采取靶向治疗手段。靶向治疗具有特异性抗肿瘤作用，并且毒副作用明显减少，开创了肿瘤治疗的新领域。

就在最近，科学家在靶向治疗领域又有了激动人心的新建树，那么今天就带大家回顾并普及一下肿瘤分子靶向治疗的原理和最新研究进展。

靶向治疗，就是指摄入的药物有目的，有选择的作用于癌细胞而不伤害正常细胞，从而达到对癌症的治疗效果，因此靶向治疗又被称为“生物导弹”。

想要药物对癌细胞和正常细胞区别对待，就要找到两者的不同，以及了解癌变发生的机理，即研究两者在基因表达层面上有什么不同，针对这些不同点设计不同的小分子药物，抗体药物等对癌细胞特异性的杀死。

要想更深入的了解分子靶向治疗，就要从癌症基因说起。 

我们的细胞都是携带着原癌基因和抑癌基因的，两种基因相互制约，操控着细胞的生长，增殖和凋亡。两者任何一方突变都可能引起细胞生长紊乱失衡，继而引发癌症。因此这两种基因表达，也是作为药物靶点研究的重要对象。

TP53是一种抑癌基因，编码p53抑癌蛋白，这种蛋白就是细胞中的“警察”，当发现不正常的“坏”细胞后，如发生癌基因激活，DNA损伤的细胞，就会“出警”，通过对坏细胞进行DNA修复或诱导坏细胞凋亡等渠道，将坏细胞“教育改造”或者“处决”。因此，p53蛋白被认为是“基因组守护者”，可使突变的细胞及时得到清除。

然而当TP53 抑癌基因突变后，编码的p53蛋白就失去了对坏细胞的清除功能，细胞调控紊乱，坏细胞积累，引起肿瘤。就好像一个小区没有警察，几个小混混就可以轻易扰乱秩序，引起混乱。TP53中的突变存在于超过一半的人类癌症患者中，因此被称为人类癌症中最常见的突变基因^[2]，也因此成为了癌症分子靶向治疗的研究热点。

RAS是一种原癌基因，编码 RAS蛋白，平常参与细胞分化信号的传递。但当发生突变后，变成癌基因，可导致肿瘤细胞不受控制的增殖或存活。就好像一个很胆小的“不良少年”，平时有贼心没贼胆，只能正常工作学习。但是一旦被坏人“带坏”，就会变成社会危害大、影响治安的“恶贼”。

RAS 基因是第一个被发现的癌基因，存在于超过30%的癌症患者，在肺癌、胰腺癌和大肠癌患者中发现率最高。因此，RAS基因也是另一个分子靶向治疗的研究方向。

遗憾的是，两个癌症靶点都非常明确，但是由于这些靶点蛋白多表达在细胞内，细胞表面只有少量，而特异性的抗体药物是无法进入细胞内的。小分子药物可以透膜进入细胞，但是这两种蛋白没有易结合的“口袋”结构，因此很难设计出可阻断蛋白活性的小分子。

综上所述，科学家们经过几十年的努力，仍没有对应的靶向药物上市，曾一度被评为两个“不可成药位点”。

就在近日，发表在权威杂志《科学》及其子刊《科学·免疫学》上的两篇学术报道，打破了TP53 和RAS位点不可成药的魔咒。

研究发现TP53和RAS突变基因编码的蛋白会在细胞内被蛋白酶水解，产生的多肽片段会与白细胞抗原形成复合物，被呈递到细胞表面。这些在表面的复合物，可以成为药物的新靶点。

科学家通过噬菌体展示的方法，进行高通量筛选，终于得到了特异性极高的抗体，可以精准打击TP53 和RAS在细胞表面形成的靶点，分别命名为H2和R2。

而在H2和R2抗体上，科学家又做了个“小手脚”，就是分别将这两个抗体与一种可以结合T细胞受体的抗体片段融合起来，形成了一个双特异性抗体。这种双特异性抗体，一头精确结合在癌细胞的靶点上，另一头则可以结合T细胞受体并招募T细胞，引起人体内免疫应答，通过自身的免疫系统，杀死癌细胞。

打个比喻，癌细胞就好像“敌方军队”，H2和R2抗体是“我方”（人体）安插的“卧底”，一旦发现敌方行动，“卧底”就会紧紧跟着敌方，注意其行踪。但于此同时，也需要一个“信使”来通风报信（可以结合T细胞受体的抗体片段），招募“我方军队”（T免疫细胞）来进行围剿，剿灭敌军。

科学家还将这种双特异性抗体应用于骨髓瘤小鼠模型上，结果发现小鼠的肿瘤显著性缩小。这项成功的实验，为传统方法难以靶向的“不可成药”靶点提供了一种新的思路和方法，或将为癌症靶向治疗领域开启一个新的篇章。

上文曾提到，TP53和RAS 基因突变分别出现在超过50%和30%的癌症患者中。

如果上述作用于这两个靶点的双特异性抗体药物能够投入临床试验，并取得较好的数据，将会是医学界的重大突破，更将为超过半数以上的癌症患者带来福音，开启癌症分子靶向治疗的新纪元！

若再配合上癌症其他疗法，更会让癌细胞无所遁形！就让我们一起关注这些双特异性抗体药物的发展，期待他们能走入临床，创造奇迹！