分享个精准治疗案例。

案例

陈某，男，54岁，2019.8.25确诊右肺中下叶肺腺癌，部分区域呈印戒细胞癌（恶性程度极高），各占50%，病理确定为罕见的低分化黏液腺癌-印戒细胞癌；慢阻肺，脉管内见癌栓，胸膜未累及，支气管残端未见癌，神经未见侵犯。9.5行肺叶切除，术后病理示第10组，第12组淋巴结转移，ki-67（60%+）；9.20发现癌转移（这么快，手术存疑）。根据以上病史及病理结果，患者家属咨询了一些专家后得到如下治疗方案：（1）化疗S1/NVB方案+安罗替尼；（2）K药单药治疗。

10.4尝试拉罗替尼+帕博西林，一个月后评估进展，盆腔肿瘤转移10*9*10cm并压迫下腔静脉，且出现右下肢静脉血栓，做血管支架和下过滤网，均无效。2019.11.16静脉输注K药，12.4停止输注K药。

2019.11.14基因检测示，微卫星稳定MSS，PD-L1 TPS 30%（22c3试剂盒），TMB 22.58（高），TP53突变（55%），STK11突变（53.8%），CDK4扩增16.7倍，KMT2C突变（54.6%），

从以上NGS报告中可以看出，患者TMB高（22.58 Muts/MB，实际将更高些），PD-L1阳性（30%），很显然，这个信息提示患者适合使用当前火热的免疫治疗药物K药或O药。事实上，患者已经使用了K药，但效果并不明显，为什么呢？

重新解读NGS报告，我们可以发现，几个关键变异的基因都在影响肿瘤的演化与药物反应：

（1）CDK4 扩增的驱动作用，帕博西林联合依维莫司是可能的解决思路；

（2）STK11灭活作用，依维莫司是可能的解决思路；更重要的是，STK11灭活通过抑制STING蛋白表达，从而下调PD-L1的蛋白水平，因此造成免疫治疗耐药；

事实上，肺腺癌中不同驱动基因变异特征都会通过不同的途径对PD-L1表达产生影响，从而导致肺腺癌的免疫与代谢异质性，在很大程度上影响免疫治疗或靶向治疗效果（图11）。这个现象也提示在分析肺腺癌NGS报告是，不仅仅关注单一基因突变带来的影响，而需要关注基因群所产生的协同或拮抗功能。

（3）KMT2C灭活的驱动作用，KMT2C是组蛋白H3K4特异性甲基转移酶，是H3K4甲基修饰的关键酶。该基因突变可以促进弥漫型胃癌的上皮间质化（EMT），从而促进化疗耐药。但KMT2C突变灭活又可以造成DNA损伤修复缺陷，加上患者还存在TP53、ARID1A、ARID1B、TP53BP等DNA损伤修复基因突变，癌细胞DNA修复功能将存在缺陷，这也是这个患者身上癌细胞的薄弱环节，理论上患者将对PARP抑制剂奥拉帕利或尼拉帕利敏感。

（4）FAT3、FAT4、APC灭活突变，一方面将促进WNT信号和Hippo通路的异常，促进癌细胞失去极性，产生EMT；另一方面加强了WNT信号通路，有利于癌干细胞富集。但这些基因突变目前暂时没有靶向药物对付。

基于以上分析，目前患者主要干预策略如下：

1、以CDK4抑制剂帕博西林和STK11下游mTOR 抑制剂依维莫司或替西罗莫司为核心，阻断CDK4和mTOR 通路异常的驱动力量。

2、鉴于KMT2C及一系列DNA损伤修复基因或表观遗传学调控相关基因的功能缺失，PARP抑制剂奥拉帕利或尼拉帕利将为患者提供二线的用药选择。

3、尽管患者TMB高、PD-L1有30% 表达，但由于STK11的灭活将塑造一个免疫抑制微环境，加上CDK4与APC的强劲驱动，目前状态下免疫治疗将难以获益。但不排除CDK4及STK11癌细胞克隆大部分清除后，免疫治疗再发挥作用。

4、由于FAT3、FAT4、APC的功能缺陷，将有利于富集癌干细胞，产生耐药，因此需要密切监控。

患者家属于2019年12月4日停止K药，改用帕博西林加依维莫司，20天后复查，影像有效，全身体感明显改善，肝肾功能恢复正常。

几点看法和建议：

1、术前的评估不够精确，导致手术得不偿失，伤害了患者的免疫系统，却没有获益；

2、右侧还存在少量包裹性胸腔积液，要引起重视，建议向胸腔内注射纤维蛋白溶解剂如尿激酶、链激酶等，降解胸膜腔中的纤维蛋白，降低胸腔积液的黏稠度，清除胸膜粘连及分隔，减少包裹性胸腔积液形成胸膜粘连的机会，缓解呼吸困难症状； 

3、右侧肾上腺新发结节1.5*1.5cm，建议评估射频消融或放疗局部处理；

4、右侧髂骨骨转移，建议双磷酸盐或地诺单抗骨转针辅助治疗；

5、右侧髂窝，腹股沟和腹壁转移灶是比较难以对付的位置，要高度重视；

6、鉴于印戒细胞癌化疗效果差，不作为主要方案考虑，在病情稳定的时候可以适当尝试，化疗方案在XELOX（奥沙利铂+口服卡培他滨），紫杉醇+卡铂中考虑，但要密切做好监控；

7、免疫治疗要在合适的时机启动，而且不能太晚，单药K，K药联合S1等是可能的选择；由于依维莫司的免疫抑制作用，不建议在使用免疫治疗期间联合使用依维莫司。