“子宫内膜增厚、肝损伤...” 乳腺癌患者面临的四大副反应如何“解”？

早期乳腺癌患者随访期间，60％～70％的激素受体阳性患者需长期内分泌治疗。在往期文章 中华肿瘤杂志：这三大伴随疾病，乳腺癌患者需要密切关注！中有提到，卵巢去势和绝经后女性体内雌激素水平的大幅下降，会导致心血管死亡风险增加，以及显著增加患者承重骨骨折风险。

在今天的文章中，我们将继续分享中华肿瘤杂志《乳腺癌随访及伴随疾病全方位管理指南》的后半部分，就乳腺癌患者面临的药物性肝损伤、妇科问题、骨骼肌肉疼痛、心脏毒性等的产生原因、症状及处理措施，作出详细解读。

药物性肝损伤的管理药物性肝损伤（drug-induced liver injury,DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等,所诱发的肝损伤。

DILI 是最常见且最严重的药物不良反应之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。

 肝功能检测正常  依据随访原则每年监测，同时注意患者的生活方式干预，如有规律地参加体力活动、调整膳食结构、戒烟戒酒等。

 肝功能检测异常  将根据情况进行相应的停药、随访、治疗措施。

停药原则：若怀疑存在肝损伤时应及时停药，停药标准可参考美国食品药品监督管理局的药物临床试验中出现 DILI 停药原则。

• 血清谷丙转氨酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）＞８ULN；

• ALT 或 AST＞５ULN，持续２周；

• ALT 或 AST＞３ULN，且总胆红素＞２ULN或 INR ＞1.5；

• ALT 或 AST＞３ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和（或）嗜酸性粒细胞增多（＞５％）。

随访原则：提高肝功能随访频率，建议每３～６个月随访。

药物治疗：应充分权衡「停药引起原发病进展」和「继续用药导致肝损伤加重」的风险，同时根据药物性肝损伤的临床类型，选用适当的药物治疗。

针对接受内分泌治疗的患者，尤其是接受SERM类（如他莫昔芬）药物治疗的患者，应关注妇科相关不良事件的随访监测。

在本节中，我们将就SERM类药物相关的子宫内膜增厚，及其AI类（如依西美坦、来曲唑、阿那曲唑等）药物相关的阴道炎管理进行介绍。

• 月经前，子宫内膜厚度＞12 ｍｍ；

• 月经刚结束时，子宫内膜厚度＞6 ｍｍ。

 老年性阴道炎 

主要针对接受 AI 类药物治疗的患者进行监测。依据患者年龄及临床表现进行诊断，同时应排除其他疾病时才能诊断为老年性阴道炎。

检查结果正常时，应重视每年的随访监测，并建议患者关注日常的生活方式。

 考虑患者为老年性阴道炎  可使用１% 乳酸或 0.1%～0.5％ 醋酸液冲洗、阴道用抗生素。

严重者可使用雌激素治疗，选择雌三醇膏或阴道栓剂，其不吸收入血影响全身，只在阴道局部起作用。一般连续使用３周，症状完全改善后，每周使用 2 次维持。

建议由妇科内分泌专科医师指导，权衡疗效与风险后再给予相应治疗。此外，老年性阴道炎患者同时还应提高随访频率，建议每３～６个月监测。

骨骼肌肉疼痛的管理

BMD（骨密度）降低、骨转移和治疗相关药物等均可导致患者出现疼痛症状。因此，有效地鉴别患者疼痛特别是骨痛诱因，极为重要：

• 当怀疑患者为 BMD 降低而导致骨痛时，可通过 BMD 检测进行诊断；

• 影像学检查及骨髓检测，可诊断患者是否存在骨转移；

• 治疗相关骨痛可在停止使用相应药物后，症状消失。

若患者未出现肌肉骨骼疼痛，应每年进行常规监测。若患者出现疼痛症状时，医生应遵循以下几点原则：按阶梯给药、口服给药、按时给药和个体化给药，同时还应关注患者的个体化因素。

目前，针对由ＡＩ类药物所致疼痛，常选择对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗。

选择 NSAIDs 时，需参阅药物说明书并评估 NSAIDs 的危险因素，以权衡疗效和安全性后选择适当的治疗方案。

同时， 还应注意避免同时使用２种或２种以上 NSAIDs。此外还应提高患者肌肉疼痛的监测频率，建议每 3～6 个月进行随访。

心脏毒性的管理

在乳腺癌患者的治疗中，化疗、靶向治疗都会带来相应的心脏不良反应。在本节中，我们将就这两个治疗阶段的心脏毒性管理进行解读。

 化疗阶段 

化疗相关的不良反应，在患者化疗终止后随访期间会逐渐消失，但蒽环类药物可能导致长期的心脏不良反应，影响患者的生活质量。

因此，应通过定期的心电图和超声心动检查  评估患者的心功能状态，以及时进行管理和干预。

蒽环类药物的心脏不良反应可表现为急性、慢性和迟发性３种类型。

 急性  常在蒽环类药物使用几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数患者表现心包炎和急性左心衰，在致病药物停用后，患者通常可恢复。

 慢性  在化疗的１年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰。

蒽环类药物还可在治疗后数年至数十年内，引发更加难以觉察的慢性心肌病，这种蒽环类药物相关心肌病常常导致心室功能不全，随后发生临床心力衰竭及心律失常。

因此，患者接受化疗时若心功能无显著改变，则应定期随访；若一旦怀疑患者可能存在化疗相关心脏不良反应时，应给予适当的管理。

• 心功能正常患者，每年定期进行随访，同时加强对乳腺癌患者心血管疾病的了解；

• 心功能异常患者，除积极的生活干预外，在蒽环类药物化疗结束后，仍应继续对患者心功能进行随访。高危患者则应提高随访频率，可通过超声心动图或血管造影术、肌钙蛋白、脑钠肽和心内膜心肌活检等进行评估。

若疑似存在心功能异常，则可使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和特定β受体阻滞剂，防止蒽环类药物诱导的心肌病发生。

 靶向药物 

靶向治疗相关心脏不良反应的管理，曲妥珠单抗诱导的心肌病，大多表现为治疗期间左室射血分数（LVEF）无症状性下降，而显性心力衰竭并不常见。

心脏毒性的判定如下：

• LVEF 较基线值下降＞5 ％且绝对值＜55 ％；

• 无心力衰竭症状的患者LVEF 较基线值下降＞10 ％且绝对值＜55 ％。

与蒽环类药物相反，曲妥珠单抗诱导的心脏功能不全，似乎并不具有剂量依赖性，停止治疗后，心脏毒性通常可逆转。

• 心功能正常患者，当曲妥珠单抗用于辅助治疗时，推荐在基线以及治疗过程中，每隔３个月行超声心动图检查，评估 LVEF。

• 心功能异常患者，若发现患者心功能出现异常，除积极的生活干预外，应立即停用相关治疗药物，同时还应给予适当的医疗管理，使不良反应降到最小。

如果 LVEF 较基线下降超过 10％ 或下降 10％且低于50％，在重新评估 LVEF 前，应暂停使用曲妥珠单抗４周。

若 LVEF 依然处于低水平或有症状性心力衰竭证据，则应终止曲妥珠单抗治疗。

此外，还应加强患者的随访频率，建议每个月进行检测。根据心功能检查结果，同时还可邀请心内科医师会诊，以更有效地进行管理（图2）。

 图2 乳腺癌患者靶向药物相关

心功能异常的管理原则

乳腺癌患者的全方位随访

乳腺癌已进入慢病管理时代，随着乳腺癌患者生存时间的延长，在乳腺癌随访期间，除应关注疾病本身的随访外，还应重视患者伴随疾病与治疗相关不良反应的管理（表1），进一步改善早期乳腺癌患者的预后，提高患者生存及生活质量。

表1 乳腺癌及伴随疾病全方位随访项目汇总

本指南作为我国首次以路径图为模式的临床管理指南，为乳腺癌患者伴随疾病和长期随访的管理提供了参考依据。