免疫时代 我家所有的治疗过程 偶像整理版
徐嵩教授之所见
受访专家：徐嵩，天津医科大学总医院肺部肿瘤外科，副教授，副主任医师，硕士研究生导师
访谈精炼
PD-1/PD-L1免疫治疗药物的出现，已经让晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式发生了巨大的变化。基于全球Keynote021G/189/和Keynote 407 等II期和III期临床试验的成功，Keytruda（以下简称“K药”）联合化疗已经被美国和欧盟批准一线用于驱动基因阴性晚期NSCLC的治疗。我国今年3月底也批准了K药联合培美曲塞和铂类作为晚期非鳞NSCLC的一线治疗方案。除了K药，其他PD-1/PD-L1抑制剂也在晚期和局部晚期NSCLC如火如荼地开展各项II期和III期临床研究，相信未来将会有越来越多的临床证据，指导我们合理合规地使用免疫治疗。
外科手术是早期NSCLC（I期和II期）最主要的治疗手段，部分IIIA期NSCLC也是我们外科医生的治疗对象。传统观念认为，一旦临床诊断为IV期，外科的治疗价值就非常有限，绝大多数仅仅是活检协助诊断。近年来，随着理念的不断更新，越来越多的证据显示，外科手术在晚期NSCLC的治疗仍然有重要作用。2016年Gomez等人在Lancet Oncology杂志上报道了针对肺癌寡转移患者开展的一项随机对照研究，发现对于全身治疗有效的基础上加上局部治疗（包括手术和放疗等），比维持治疗可以显著提高无疾病进展时间（11.9 v.s.3.9 m, P=0.005），而且并没有增加3级以上不良反应的比例 (Gomez DR, Blumenschein GR, Jr., Lee JJ, et al. The Lancet Oncology. 2016;17:1672-1682.)。今年在Journal of Clinical Oncology（JCO）杂志，Gomez 等人进一步报道了更新的随访数据，发现全身治疗有效的基础上加上局部治疗，比维持治疗还可以显著提高整体生存期 (41.2 v.s. 17.0 m, P=0.017) (Gomez DR, Tang C,Zhang J, et al. Journal of Clinical Oncology. 2019;37:1558-1565.)。需要指出的是，这项研究入组的都是全身接受化疗或靶向治疗的患者。当前进入免疫治疗时代，对于驱动基因阴性晚期NSCLC患者，无论ORR、PFS 或者OS，免疫治疗都显示了更好的治疗效果。因此，可以预见，未来会有越来越多的晚期NSCLC寡转移患者，全身免疫治疗后可显示更好的疾病稳定，从而有机会接受手术治疗作为局部控制。当然，对于身体不能耐受手术的患者还有机会接受其他局部治疗，如放疗或消融治疗等。
图1. 相比维持治疗(MT/O)，全身治疗有效的基础上增加局部治疗(LCT)可以提高无疾病进展时间和整体生存期（GomezDR, Tang C, Zhang J, et al. JCO. 2019;37:1558-1565.）
这里，我们向大家分享一例右肺上叶腺癌伴脑转移的晚期NSCLC患者，按照今年Journal of Thoracic Oncology（JTO）发表的专家共识，这个NSCLC患者属于晚期寡转移肺癌。脑部转移病灶在经过K药联合化疗显著好转的基础上，接受肺部手术治疗和后续免疫治疗。很欣喜的看到，患者全身肿瘤病灶都几乎消失，肿瘤标志物持续转阴，这个晚期NSCLC患者达到基本临床治愈（almost cure）。当手术遇上免疫治疗，就像王子遇上公主，一定会碰撞出火花，甚至发生一段美好的爱情故事；对于晚期NSCLC患者而言，这种“美好”可能是不可切除的肿瘤变成可切除，或者让肺癌的治愈（cure）变成一种可能！
病例分享
分享医生：赵世康，天津医科大学总医院肺部肿瘤外科2018级硕士研究生
背景介绍
肺癌是当今世界各国常见的恶性肿瘤，也是我国发病率和死亡率均排名第一位的恶性肿瘤。晚期NSCLC患者5年的生存率不足5%，但是肿瘤免疫治疗让晚期NSCLC患者5年的生存率达到15%或更高。Keynote189研究提示我们，无论PD-L1表达高低，K药免疫联合化疗均能为晚期非鳞癌患者带来获益。今年AACR报道了Keynote189研究亚组分析显示，脑转移患者也可以从一线K药免疫联合化疗中显著获益。
SEER数据库显示, 有57%的肺癌患者在初诊时已经发生了远处转移。Ⅳ期非小细胞肺癌患者预后极差。但近年来有学者提出“寡转移”这一概念。寡转移被认为是肿瘤生物侵袭性较温和的时期,介于局部原发灶与广泛转移之间的过度阶段,今年JTO发表一篇共识,将寡转移定义为累及不超过5个转移灶及3个器官的转移（Dingemanset al.J Thorac Oncol. 2019 Aug 6. pii: S1556-0864(19)30655-0）。
既往研究证实，外科手术在寡转移治疗具有重要作用。如果在寡转移NSCLC患者全身疾病控制良好的基础上，给予积极的手术等局部治疗，将有潜在转移能力的部分肿瘤细胞扼杀在摇篮当中，有可能会延缓局部原发灶进展为广泛转移的进程，能为一部分寡转移患者带来获益。
病例亮点
右肺上叶腺癌伴五处脑转移患者（cT2aN0M1c，IVB期），采用K药联合化疗四周期后,颅内转移灶显著缩小，三处脑转移瘤达到CR，另外两处脑转移瘤显著PR。后患者接受“胸腔镜下右肺上叶切除+纵隔淋巴结清扫术”，病理缓解率为65%。虽然病理缓解率没有达到MPR（major pathological reponse），但也远好于25%的影像缓解率。术后继续给予K药联合化疗两周期，后采用培美曲塞和K药维持治疗至今。肿瘤标志物在K药联合化疗四周期后持续维持正常水平，脑部只有左侧颞叶存在病灶“痕迹”，全身其他无复发和转移征象。
患者入院情况
基本信息：患者男，62岁
初次就诊时间：2019年1月18日
主诉：咳嗽、咳痰，痰中带血1月
PS评分：0分
既往史：无特殊
个人史：吸烟史40年，20支/日
查体：无异常体征
胸部增强CT（2019.01.18）
右肺上叶胸膜下软组织密度结节影，与胸膜关系紧密，最大截面积约3.5cm×3.3cm，考虑肿瘤性病变。
图2. 胸部增强CT（2019.01.18）
头颅双倍剂量增强MRI（2019.1.22）
双侧颞叶、左侧海马区、左侧顶叶、右侧额叶可见多发结节样强化灶，考虑转移瘤。
图3. 头颅双倍剂量增强MRI（2019.01.22）
CT下经皮肺穿刺活检病理（2019.1.23）
免疫组化提示：腺癌
基因检查（2019.02）
EGFR(-)/ALK(-)/ROS1 (-); KRAS (+)/TP53 (+)
PD-L1 TPS染色
5% (22C3抗体)
临床诊断
右肺上叶腺癌（cT2aN0M1c，IVB期）
肺恶性肿瘤脑转移
治疗决策
患者是晚期肺腺癌伴脑转移，基因检测结果驱动基因阴性，PD-L1表达量仅为5%。
基于Keynote-021G/189研究，NCCN和CSCO指南提示，对于晚期非鳞NSCLC患者，无论患者PD-L1表达量高或低，K药联合化疗均能让患者获益。
对于伴有脑转移的患者，发表在Lung Cancer上的OAK试验探索性研究分析结果提示在经治无症状的脑转移患者中， Atezolizumab相比化疗能为患者带来更大获益[1]。2019年AACR大会公布Keynote189研究脑转移亚组分析显示，K药联合化疗相比单用化疗对于脑转移患者显著获益[2]。近期一篇发表在Nature的研究提示免疫细胞不仅会进入人类健康却衰老的大脑，而且还会精准地到达新神经元产生的大脑区域[3]。这些研究均提示我们，对于晚期脑转移NSCLC患者，免疫治疗是可以采用的治疗模式。
基于上述指南及临床试验研究，并考虑患者的体重和经济因素，患者于2019年2月28日至2019年3月25日行“培美曲塞0.8g+奈达铂130mg+pembrolizumab 100mg”2周期治疗。
两次化疗+ pembrolizumab后，我们发现患者左侧颞叶、顶叶环形强化结节较前减小，周围水肿带范围较前减小。左侧海马区、右侧颞叶及额叶，强化结节较前明显减小，部分呈点状、部分显示不清。胸部CT提示肺部原发灶变化不明显。
继续这个治疗方案，于2019年4月10日至2019年5月14日对患者再行2次K药联合化疗治疗。再次行头颅增强核磁结果提示：左侧颞叶、顶叶强化结节较前减小，周围水肿带范围较前减小。原左侧海马区、右侧颞叶及额叶、右侧小脑半球强化结节未见明确显示。胸部CT结果提示右上肺结节较前减小（约25.7%），但未达到PR。
治疗期间副作用：I°乏力及胃肠道反应
图4. 头颅双倍剂量增强MRI（基线以及两次和四次联合治疗后)
图5. 胸部增强CT（基线以及两次和四次联合治疗后）
手术治疗
2019年发表在JTO共识定义同时性寡转移为累及不超过5个转移灶及3个器官的转移[4]。此外，一项II期临床试验NCT01725165结果提示我们，对于在全身治疗后没有出现进展的寡转移患者，如果采用局部治疗手段可以使患者PFS，OS得到提高[5,6]。
考虑到这个患者符合寡转移且脑部病灶控制极好，而肺部病灶缓解欠佳，我们和家属反复沟通后决定手术切除右肺上叶原发肺癌病灶。2019年6月11日患者于我院行胸腔镜下右上肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术。
术后病理
组织学类型：（右肺上叶）浸润性腺癌，腺泡为主型；未侵及胸膜；支气管断端未见癌侵及；支气管旁淋巴结及2-4组、7组、10组淋巴结均未见转移癌。病理缓解率为60%。
图6. 术后手术标本及病理
术后治疗
考虑到患者为晚期肺癌，体力评分好，因此术后继续培美曲塞0.8g+奈达铂130mg+pembro100mg两周期治疗
图7. 头颅双倍剂量增强MRI（六次联合治疗后）
治疗总结
患者治疗至今，头颅转移灶大多已达到CR，肺部肿瘤无明显复发征象，肿瘤标志物在4次术前治疗后一直处于正常范围。后期给予患者培美曲塞单药+pembrolizumab维持治疗。
图8. 患者癌胚抗原（CEA）变化曲线
治疗思考
1. 晚期肺癌脑转移患者治疗模式的选择
对于晚期脑转移肺癌且驱动基因阴性的患者，无论PD-L1表达情况，选用化疗联合免疫治疗，可以为患者带来更大获益。
2. 寡转移患者治疗时机选择
寡转移患者在全身治疗有效的基础上什么时机给予局部治疗最好？哪些患者适合手术治疗，而哪些患者适合其他非手术治疗，如放疗和消融等？
3. 免疫治疗评价指标
越来越多证据显示，影像学评估可能并不能很好的体现免疫治疗的疗效。一些探索性研究发现血液生物学标志物，如ctDNA以及肿瘤特异性T细胞扩增，可能是免疫治疗的疗效评价指标。本病例中，肺肿瘤标志物CEA的变化趋势和肿瘤疾病退缩的一致性很好，提示肺肿瘤标志物也可以作为免疫治疗评价的一项简单的血液学指标。
参考文献（向上滑动👆）
专家简介
徐嵩
徐嵩，天津医科大学总医院肺部肿瘤外科，副教授，副主任医师，硕士研究生导师。
毕业于比利时布鲁塞尔自由大学获医学博士学位，美国胸外科协会（AATS）Thoracic Surgery Fellowship获得者，曾于美国梅奥诊所胸外科接受12个月的fellowshiptraining，并于哈佛大学麻省总医院、芝加哥大学医院以及多伦多大学总医院胸外科进行短期临床学习和观摩。先后入选天津市特聘教授青年学者，天津市卫生计生行业高层次人才“青年医学新锐”，天津市创新人才推进计划青年科技优秀人才，天津市“131”创新型人才培养工程第二层次人选， CSCO“全国35名35岁以下最具潜力青年肿瘤医生”，“白求恩·中青年医生优才培养计划”，天津医科大学“卓越教师”和天津医科大学总医院“新世纪人才”等。目前担任中国临床肿瘤学会 (CSCO) 青年委员，中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会青年委员，中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员，北京医学奖励基金会肺癌青年委员会常委，北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专业委员会常委，中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会青年委员，天津医师协会胸外科分会青年委员，北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会天津胸外科协作组副组长等学术职务。目前共发表SCI收录文章35篇，其中IF>10 论文3篇。主持2项国家自然科学基金，1项天津自然科学基金重点项目和其他省部级课题4项。研究成果先后20余次参加国际专业学术会议，其中大会发言4次和壁报展示16次，包括2013欧洲癌症大会（ESMO），2015年亚太抗癌大会（APCC），第16届世界肺癌大会 (WCLC) 和2018年韩国肺癌协会年会做大会发言。共获得三次国际会议Travel Grant (KALC, FACO,ASH)以及两次国际专业协会“Young Investigator Award”(MRS, IMW)。曾获得中国抗癌协会科技奖三等奖（主持），2018 中国肿瘤学大会（CCO）中青年优秀论文一等奖以及第十四届全国肺癌学术大会“青年优秀论文”等科研奖励。担任Annals of Translational Medicine杂志Assistant Editor，《中国肺癌杂志》青年编委，JCO中文版肺癌专刊青年编委，《中国肿瘤临床》特邀审稿人，以及JCO、Cancer letters、Lung cancer等多部国际SCI期刊审稿人。目前指导7名研究生，并担任天津医科大学2018级基础班班导师。
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相信自己可以的
爸爸，我永远爱您
觅友_K29390P459130
嘎嘎1558
老爸是钢铁侠
一滴水7一滴水7
你年哥哥
觅友_P810698
cr999觅友_P810698
然-aiba
☀️❤️
ᑋᵉᑊᑊᵒ
呢？ 还是说换另一种化疗药比如紫杉醇➕k，或者直接抗血管分子药物➕k！谢谢！期待你的回复佛法sky105
父亲我们一起加油！
爸爸的豆豆
