2019CSCO速递 | 北肿沈琳教授报告胃癌治疗瓶颈与突破

20日上午的CSCO晚期胃癌治疗困境与探索专场中，CSCO胃癌专家委员会从多角度展开了解读。康复君现将北肿沈琳教授《胃癌精准治疗瓶颈与突破》的报告整理给大家。

（1）胃癌高度异质性，对胃癌的分子通路变化认识不足，需要更精确的分子分型指导治疗；免疫环境更复杂，更不了解；

（2）治疗靶点极度缺乏，且现有靶点HER2阳性率低。覆盖患者数量少，易出现耐药，耐药后治疗策略匮乏；

（3）监测评价手段局限，以对患者样本的回顾性分析为主；

（4）细胞系及移植瘤模型与肿瘤组织存在差别，缺乏能够真实反映患者情况临床前研究模型；

（1）通过精确分子分型促进潜在治疗靶点的挖掘与验证；

（2）靶向药物耐药机制探讨与可能的逆转策略验证；

（3）免疫治疗可能获益群体剖析及疗效优化策略探索；

（4）精准治疗过程中的疗效精准评价与监控手段。

当前胃癌分子分型研究逐渐细化，包括肿瘤细胞DNA水平TCGA分型、ACRG分型，肿瘤细胞全蛋白水平中国弥漫型分型，免疫分型，间质分型，早发弥漫型胃癌分型，腹膜转移分型等等。

在进行潜在治疗靶点挖掘与验证时，靶向ERBB家族分子依然是胃癌关注重点，现在成功的仅有曲妥珠单抗，而帕妥珠单抗、lapatinib、TDM1等均宣布失败，此外值得我们关注的是那些现在秉持着不抛弃、不放弃精神仍在开展研究的pyrotinib、RC48-ADC、ZW25等。

RC48-ADC

• 临床前研究结果：RC48-ADC不仅在HER2（3 ）胃癌PDX模型中抑瘤非常显著，在HER2（2 ）模型中抑瘤性也较好；

  
  

• Ⅰ期临床试验：扩展期入选HER2 IHC 2 患者（Cohort 2）；

• Ⅰ期临床试验结果：RC48-ADC在HER2 2 /FISH- 患者中疗效不劣于HER2（3 ） 患者。

  
  

• Ⅱ期临床试验开始：Ⅱ期研究入组 HER2 3 或2 患者。初步结果显示出其有客观的有效率。

  
  

• RC48-ADC非常有望成为胃癌治疗的有效选择。

ZW25属于HER2S双抗，Ⅱ期结果疗效高，耐受性好，期待其最终结果。

1. 靶向血管的贝伐珠单抗在胃癌中失败，但同类药物前景广阔，探索不断。雷莫芦单抗单药或联合均可获益，国内研究ongoing。

（1）一线化疗后，雷莫芦单抗单药对比安慰剂治疗，获得生存收益；

（2）一线化疗后雷莫芦单抗联合紫杉醇化疗对比安慰剂生存获益，成为进展期胃癌二线治疗方案；

（3）一线顺铂 卡培他滨/氟尿嘧啶±雷莫芦单抗：雷莫芦单抗可降低死亡风险25%，对OS无明显延长。

2. 其他抗血管药物

（1）阿帕替尼在二线化疗失败后，单抗治疗获得生存收益，已获批胃癌适应症；

（2）INTEGRATE研究中，瑞格非尼单药Ⅱ期试验中，治疗AGC（局部进展与转移性胃癌 Advanced Gastric Cancer ），PFS（无进展生存时间）获益明显，尚需Ⅲ期研究证实。

（3）呋喹替尼联合紫杉醇治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的Ⅲ期临床研究，预计2020年3月研究结束，这一试验将探究呋喹替尼在晚期胃癌或胃食管结合部位腺癌二线治疗的价值。

FAST研究：EOX联合或部联合CLDN 18.2抗体IMAB362一线治疗晚期CLDN18.2 胃/胃食管结合部（GEJ）腺癌。这一项国际、多中心、随即Ⅱ期研究的最终结果为：

（1）CLND 18.2抗体可使患者明显获益；

（2）8.4%患者HER2和CLND18.2共表达；

（3）CLND18.2 可能是独立于HER2的靶点。

2019ASCO公布了一项针对Claudin 18.2靶点的胃癌、胰腺癌CAR-T细胞Ⅰ期临床研究，总体客观有效率达33.3%，未发现严重不良反应。

目前北京大学肿瘤医院消化内科牵头的靶向Claudin 18.2 的胃癌、胰腺癌CAR-T治疗，结果敬请期待。

（1）PARP抑制剂奥拉帕尼：GOLD研究失败，争议颇多；

（2）MET抑制剂volitinib：MET扩增人群获益，但扩增率极低，开展困难；

（3）FGFR抑制剂：AZD4547与紫杉醇治疗一线化疗失败后FGFR2扩增的晚期胃癌患者的有效性研究，两组PFS无统计学差异，AZD4547耐受性良好，AZD4574的反应程度与FGFR2扩增倍数成正相关，提示FGFR2高度扩增的患者，AZD4547可能效率更好。

焦点围绕曲妥珠单抗耐药开展。

（1）HER2结构异常可导致曲妥珠单抗原发耐药；

（2）其他分子或旁路激活可导致曲妥珠单抗继发耐药。

PDX模型验证：疗效与安全性，HER3单抗或CDK4/6抑制剂联合曲妥珠单抗是较好的逆转耐药策略。

患者体内验证：Ⅰ期研究，吡咯替尼（抗HER2药物）联合SHR6390（CDK4/6抑制剂）研究，结果显示，5例可评效患者中，3例PR（疾病缓解），1例缩小SD（疾病稳定），1例PD（疾病进展）。

胃癌免疫治疗有效率约15%，获益群体探索非常重要。

（1）根据我国徐瑞华教授团队研究，相对于PD-L1表达，TMB更可预测免疫治疗疗效，从而有利于发现免疫治疗获益群体。此外，POLE或POLD突变是预测免疫治疗生存获益的独立指标。

（2）组织MSI-H是免疫治疗marker（标志物），bMSI是否可预测免疫治疗疗效？我们结果显示，bMSI有望成为新的免疫疗效预测marker。

（3）除了寻找疗效预测marker（还包括影像学、菌群等），联合策略及研发下一代药物是提高疗效的重要手段。

①免疫联合化疗：KEYNOTE-062失败，引发免疫联合化疗研究设计的众多思考。

根据前期食管癌中结果，化疗引起PD-L1表达降低，那么，免疫联合化疗的时机应该如何选择？

②免疫联合靶向治疗：抗HER2联合抗PD1治疗，Ⅰb/Ⅱ期，二线。目前初步结果可观，国内研究ongoing。

包括新型医学影像学技术，组织/体液水平分子分型技术，外泌体应用等。

靶向治疗特点

（1）胃癌可用靶点局限，唯一一线靶点HER2阳性率低；

（2）患者异质性高，大量临床研究失败；

（3）容易发生耐药，伴随快速进展‘需更换靶点。

免疫治疗特点

（1）异病同治，一旦有效患者能够长期获益，但有效率低，需明确相关标志物，筛选有效获益人群；

（2）存在超进展和严重免疫不良反应等问题；

（3）肿瘤和免疫微环境的复杂动态变化有待明确。

（1）从单靶点发展到多靶点、通路分型等多维时代；

（2）分子分型中的治疗靶点在指导患者个体化的精准治疗方面具有巨大潜力；

（3）现有的临床试验研究中，越来越注重疗效预测、预后等biomarker（生物标志物），对收益人群不断进行细分以实现精准治疗目的；

（4）如何选择单独免疫治疗或免疫联合治疗，尚需大量研究证实。

责任编辑：胃康复君

封面图片来源：摄图网正版图库