盘点晚期胃癌免疫一线治疗新进展

免疫一线治疗晚期胃癌研究盘点

虽然晚期胃癌一线化疗方案在40年间不断进展，但一线化疗的中位总生存期(OS)仍难以突破2年，一线化疗目前面临着瓶颈;而靶向药物一线治疗晚期胃癌的研究，除曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌中的研究获得阳性结果外，其他有关靶向药物治疗晚期胃癌的临床研究均以失败告终。另一方面，近年来免疫检查点抑制剂以其独特的作用机制开始在晚期胃癌崭露头角。一线治疗代表性研究有KEYNOTE-062研究，CheckMate 649研究和ATTRACTION-04研究，主要观察PD-1抑制剂作为单药或联合化疗治疗晚期胃癌或胃食管结合部癌(GC/GEJC)的疗效和安全性。

此次ASCO 大会上KEYNOTE-062研究公布了最新结果，纳入763例局部晚期、HER2阴性、PD-L1 CPS≥1的不可切除或转移性GC/GEJC患者，在PD-L1 CPS≥1的患者中，帕博利珠单抗单药的OS非劣效于化疗组；在PD-L1 CPS≥10的患者中，虽然帕博利珠单抗的OS相比于化疗取得了有临床意义的OS改善，但其联合化疗对比单纯化疗用于晚期GC/GEJC一线治疗，并未观察到无进展生存(PFS)或OS的改善。虽然KEYNOTE-062研究在此次ASCO上公布的结果并未显示出帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期胃癌可以取得更优的疗效，但免疫治疗用于晚期胃癌一线治疗的探索并未止步，ATTRACTION-04研究已经取得了初步的研究结果，CheckMate 649研究正在进行。

CheckMate 649研究纳入既往未接受过系统治疗的不可手术的晚期或转移性GC/GEJC患者，试验组为纳武利尤单抗联合XELOX或FOLFOX方案;对照组方案为XELOX或FOLFOX方案。主要终点为CPS≥5患者的PFS和OS。

CheckMate 649研究已经在全球多个国家开始入组超过2000例患者，其中包括中国胃癌患者。相较于KEYNOTE-062研究，可以看到其亮点是样本量更大且入组人群更为广泛，对于PD-L1表达情况没有限定。同时，CheckMate 649研究主要临床研究终点的设定更加简单，选择的化疗方案也与KEYNOTE-062不同。其研究结果在此次ASCO大会KEYNOTE-062研究结果公布后更值得期待，期待能带来晚期胃癌一线治疗希望的曙光。

ATTRACTION-04研究目的是评估纳武利尤单抗联合SOX或CapeOX一线治疗不可切除的HER2阴性晚期GC/GEJC的安全性和有效性。ATTRACTION-04研究设计如图3，与KEYNOTE-062不同，研究并未要求检测患者的PD-L1表达状态。其初步疗效分析显示：纳武利尤单抗 SOX组和纳武利尤单抗 XELOX组均取得较高的客观缓解率(ORR)和较长的缓解持续时间(DOR)，且无论PD-L1阳性还是阴性的患者，均可以从联合方案中获益。此外，联合方案的耐受性也较好。目前，ATTRACTION-04已进入第2部分(Ⅲ期研究阶段)，旨在比较纳武利尤单抗 SOX/CapeOX与安慰剂 SOX/CapeOX的疗效差异。

论述总结

在我国，胃癌是重要的疾病负担，令人堪忧的是绝大多数胃癌患者在发现时已属于晚期或局部晚期。目前关于转移性胃癌的一线治疗，仍以常规化疗为主，亟需探寻更为高效的治疗方案。PD-1单抗在晚期胃癌一线治疗上进行了多个免疫联合方案探索研究，但截止目前还未取得突破性进展。总体而言，免疫联合治疗是目前的研究热点和趋势，我们期待更多研究结果报道，如同时评估了免疫联合免疫和免疫联合化疗方案的CheckMate 649研究，能带来突破瓶颈的曙光。