为什么乳腺癌的内分泌治疗会耐药？

2011 年，科学家们根据雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR)、人表皮生长因子受体 2(Her-2)、增殖细胞核抗原 Ki-67 的检测结果，把乳腺癌分为 Luminal A、Luminal B、Her-2（+）型和三阴型。

其中激素受体阳性 (Luminal 型）乳腺癌在所有类型的乳腺癌中占到了 75% 左右的比例。而这种类型的乳腺癌是雌激素依赖的肿瘤，需要长期的内分泌治疗。

内分泌治疗的重要作用

目前内分泌治疗药物主要包括:

    选择性雌激素受体拮抗剂(他莫西芬)

    雌激素抑制剂(芳香化酶抑制剂)

    选择性雌激素受体下调剂(氟维司群)

而且近 40 年来，他莫西芬一直是激素受体阳性的乳腺癌治疗的金标准, 然而在内分泌治疗的过程中，部分患者会出现原发性或继发性的耐药。

内分泌治疗的耐药问题

近年来，研究人员通过研究发现，导致乳腺癌内分泌治疗耐药的机制非常多，主要包括：

    雌激素受体表达缺失或表观遗传修饰

    共调因子表达的失衡

    雌激素受体通路与 GFR 信号通路的交叉效应

    细胞循环及凋亡机制的转变

    特异性 microRNA 表达的改变及乳腺癌上皮间质转化 (EMT) 等

到目前为止，研究人员并未阐明乳腺癌如何对他莫西芬的治疗产生耐药，但研究人员发现他莫西芬的耐药或许与雌激素受体的相关特性、生长因子受体信号通路及 microRNA 之间存在密切关联。

近年来，科学家们在乳腺癌内分泌治疗耐药机制的研究上又取得了新的发现，此前，来自哈尔滨医科大学肿瘤医院的张清媛教授领导的研究团队就对乳腺癌内分泌耐药机制进行深入系统地研究 ，证实了生长因子信号通路异常激活及肿瘤血管生成会参与乳腺癌内分泌治疗的耐药，从而研究者们提出了雌激素解救内分泌耐药的最佳时机，此外还研究了植物雌激素在内分泌治疗中的作用。

有专家就认为，这项研究为临床逆转和延缓耐药提出了切实可行的方法，大幅度提高了乳腺癌的内分泌药物治疗效果，为实现个体化治疗，建立合理的乳腺癌内分泌治疗模式奠定了理论和实践基础。

2014 年 6 月，Journal of Molecular Cell Biology 杂志在线发表了中国科学院上海生命科学研究院葛高翔研究组的最新研究成果 ，文章中研究者揭示了乳腺癌对药物他莫昔芬耐药性产生的新型分子机制，即上皮-间质转化转录因子 Snail/Slug 通过上调 EGFR 的表达并激活其下游 MAPK 信号通路，诱导雌激素受体阳性乳腺癌细胞产生对他莫昔芬的耐受，这一研究对阐明乳腺癌他莫昔芬耐受产生的分子机理，并鉴定他莫昔芬耐药性的特征生物标志物及治疗靶位点具有重要意义。

随后，来自荷兰癌症研究所的科学家通过研究进行了大规模的功能性缺失基因筛选，发现了新的基因标记（去泛素化酶 USP9X 功能的丧失），这或许有助于帮助研究人员预测雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌患者是否能从他莫昔芬治疗中获益，这一研究发表在了Cancer Research杂志上。

2015年9月，来自曼彻斯特大学的研究人员在国际杂志Cell Reports上发表了一篇阐明乳腺癌内分泌疗法耐药的新机制，文章中，他们发现，人类乳腺癌能够通过一种 JAG1-NOTCH4 依赖的癌症干细胞特性来驱动癌细胞对抗雌激素疗法产生耐受性，研究者在来自乳腺癌患者的样本及异体肿瘤中进行研究发现，短期的他莫昔芬或氟维司群疗法能够降低癌细胞的增殖，但却会通过 JAG1-NOTCH4 受体激活来增加乳腺癌干细胞的活性，乳腺癌患者机体中较高的 ALDH1（乙醛脱氢酶 1）能够帮助预测他莫昔芬治疗的乳腺癌患者的耐受性情况。

研究者还发现，靶向作用 NOTCH4 就能逆转抗雌激素所诱导的 Notch 和乳腺癌干细胞的活性；该研究提示科学家们未来或能将内分泌疗法同靶向 JAG1-NOTCH4 通路的疗法相结合来克服乳腺癌患者所出现的耐药性情况。

来自密歇根州立大学的研究人员通过研究发现为何他莫昔芬仅对部分乳腺癌患者有效，乳腺肿瘤会寻找到特殊途径来克服抗雌激素的疗法，但研究人员认为某些患者并不会因他莫昔芬或内分泌疗法而获益较多，这或许取决于肿瘤的遗传突变。

目前有一种理论就认为，在某些患者中，他莫昔芬并不能激活患者机体潜在的雌激素抑制物 Endoxifen，而机体中 Endoxifen 水平较低的患者往往也会因为他莫昔芬的治疗而预后表现较差。随后研究者发现，CYP2D6 和 CYP2C9 基因的突变或许会促进 endoxifen 的产生，而这或许并不是预测是否他莫昔芬发挥作用的单一标志物，后期研究者还将继续深入进行研究。

小结

乳腺癌无论是在临床水平还是在分子水平都具有高度异质性，其对内分泌疗法耐药也存在多种机制，各种机制间又有交叉通路。当乳腺癌对抗癌药物治疗产生耐受时，就会使得患者的治疗陷入困境。

近年来很多大型临床试验结果表明，通过将靶向药物同内分泌疗法联合使用能有效提高乳腺癌治疗的效果，也能改善对内分泌耐药的乳腺癌患者的生存状况，但目前科学界仍有许多问题亟待解决。

随着科学家们对内分泌耐药机制认识的深入，逆转乳腺癌的内分泌耐药的疗法开发也将会有重大的突破。