CAR-T 细胞免疫疗法工作原理

CAR-T细胞免疫治疗概念在二十世纪八十年代晚期被人们提出作为一种抗癌策略，但是技术上的挑战阻止着将它转化为临床上成功的疗法。今天让我们来详细了解一下目前这个最前沿的疗法。

CAR-T 细胞免疫疗法工作原理

从2011年以来，靶向CD19的CAR-T 细胞免疫疗法在治疗B细胞白血病和淋巴瘤等B细胞恶性血液系统肿瘤患者中取得成功。

这种细胞疗法的关键之处在于构建一种被称作嵌合抗原受体 (chimeric antigen receptor, CAR) 的人工受体来特异性地识别在癌细胞表面上表达的抗原。然而，患者的T细胞并不表达这种 CAR ，毕竟它是一种人工受体，是特异性地针对癌细胞表面上存在的抗原人工设计出来的。

因此，为了让 T 细胞表达这种 CAR，人们就需要利用病毒、纳米颗粒等载体将 CAR 编码基因或它的转录产物 mRNA 导入到 T 细胞中进行表达。这样，携带着 CAR 的 T 细胞就能够特异性地识别和杀死癌细胞了。

CAR-T 细胞免疫疗法的临床应用

总体而言，在世界范围内，CAR-T 细胞免疫疗法还未广泛地进入市场，大体上都处于早期的临床试验阶段。在全球，仅有两款 CAR-T 细胞免疫疗法获批，而且都仅限于白血病等血液肿瘤。

今年8月30日，诺华公司的基因治疗方法 CAR-T 细胞药物 Kymriah ( tisagenlecleucel， CTL-019） 被美国食品药品管理局（FDA）批准上市，用于治疗儿童和年轻成人（2～25岁）的急性淋巴细胞白血病（ALL）。这是医学史上首款批准的CAR-T疗法，也是在美国境内，首次获批的基因疗法。

今年10月18日， FDA 宣布批准 Kite 制药公司的 CAR-T 细胞免疫疗法 Yescarta ( axicabtagene ciloleucel ) 上市，用于治疗特定类型的大 B 细胞淋巴瘤成人患者。值得一提的是，这是美国 FDA 批准的首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的 CAR-T 疗法，也是第二款获批的 CAR-T 疗法。

在一项多中心的临床试验中，超过100名成人患者接受了 Yescarta 的治疗，并展现了令人振奋的疗效： Yescarta 带来的完全缓解率 (CR) 可达到 51% ！在今年 8 月， Kite 制药公司也在欧洲提交首个 CAR-T 疗法 (Yescarta) 上市申请。

不过同样令人关注的是，在 Kymriah 获批一周后，一名 78 岁的患有母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤 (BPDCN) 的男性患者在接受 Kymriah 治疗 8 天后死亡，FDA 就叫停刚刚批准的这款 CAR-T 细胞免疫疗法。

在去年，生物制药公司 Juno Therapeutics 开发的靶向肿瘤细胞表面抗原 CD19 的 CAR-T 细胞免疫疗法 (JCAR015) 在治疗一种针对复发性/难治性成人急性淋巴细胞白血病的一项 II 期临床试验导致多患者死亡，最终被 FDA 叫停。在中国，沸沸扬扬的魏则西事件也一度让莫名躺枪的 CAR-T 细胞免疫疗法备受质疑。

这一切都是因为 CAR-T 细胞免疫疗法尽管在治疗血液肿瘤中有巨大的希望，但是同时也存在较大的副作用。科学家们已发现，在治疗失败的死亡患者血液中，细胞因子 IL-6 异常增加，提示在 CAR-T 细胞免疫治疗中，可能发生过强的炎症反应。 CAR-T 细胞免疫疗法带来一个巨大的临床风险就是细胞因子风暴 (cytokine storm)，也称细胞因子释放综合征。

CAR-T 细胞在杀死病原体或肿瘤细胞时，通过正反馈机制释放大量的细胞因子，以激活更多的免疫细胞来一起对抗靶标。然而，与此同时，当 CAR-T 细胞快速杀死癌细胞时，产生的大量细胞因子会对宿主其他组织器官发起惊人的攻击，导致高烧、低压、休克甚至死亡。除了细胞因子风暴外，还有其他比较少见的不良反应，如反应迟钝、癫痫、失语症、精神状态变化等。

小结

尽管困难重重，但是我们相信随着科研的不断进步， CAR-T 细胞治疗能有所优化，并在更广泛的癌种里发挥作用，拯救更多患者的生命。