了解癌症的十大特征，从此不再惧怕癌症！

引语

加州大学旧金山分校生物化学系激素研究所的Robert A. Weinberg博士在2000年在国际知名杂质Cell上发表了《The hallmarks of cancer》一文，详述肿瘤的六大特征，已经超过10000次的引用量获得业界关注，几乎研究、关注肿瘤的每一个人都会认真阅读这篇经典文献。

在2011年3月4日，原作者又在Cell上继续发表了题为《Hallmarks of Cancer: The Next Generation》的文章，对新世纪肿瘤特征的研究又做了一次总结，将肿瘤的特征扩充至十种。堪称是肿瘤研究的经典。

文章概要

癌细胞几乎肆虐横行在人体的每一个部位，从大脑到各个器官，从表皮到骨骼，我们曾经在进化中得到的、在生物界引以为豪的人体，在癌细胞肆虐下往往显得那么脆弱，有时似乎变得不堪一击。 

实际上，癌细胞并非像细菌病毒一样外来入侵的病原体，它们与组成人体各个器官的正常细胞同根同种，不同的只是癌细胞基因结构和功能发生了变化，从而赋予了它们特殊“器物”（生物特征），使得它们能够在人体内纵横捭阖，所向披靡。

所谓癌症的特征其实是指机体在特定环境下逐渐发生发展出来的六个病理性机能，而癌症的这六个生物学能力是在机体生长代谢过程中经多个步骤发生发展出来的。

了解了肿瘤的这六个生物学特征，就可以合理的解释肿瘤的复杂性因果关系。

这六大基本特征包括：

• 维持机体的细胞增殖信号

• 逃避机体的生长抑制信号

• 抵抗细胞程序性死亡

• 促使细胞进入无限复制

• 诱导肿瘤血管生成

• 激活肿瘤细胞侵袭周围组织和远处转移

这六大特征的背后其实来源于肿瘤细胞的基因控制，具体说其实就是

• 基因不稳定性产生的遗传多样性

简而言之就是在特定环境和机体原本基因的相互作用使细胞发生变异和重组的机会增大，从而造成了局部异变，导致上述六大生物学机制的出现。

• 炎症反应也对六种特征的形成发挥重要作用。

过去十年中，随着肿瘤学研究的推进，人们逐渐注意到癌症发生发展中普遍存在的现象，分别是

• 能量代谢变化

• 肿瘤的免疫逃逸

除特定的癌细胞之外，肿瘤的发生发展还存在一个另一个尚在研究中的特征：

• “肿瘤微环境”的问题

即一系列被肿瘤组织细胞利用分子机制招募的正常细胞，形成一个特定的适合癌细胞生存发展的条件。

一、持续增殖信号：生长信号的自给自足

正常机体组织细胞会维持自身生长的所谓“稳态”（Homeostasis），即一种内在平衡，在适当的时候增殖，适当的时候停止增殖。也就是说，人体这个迄今为止最为复杂的系统中，倘若一个细胞想要改变其现有状态（如从静止到生长分化状态的改变），必须接收到一系列相关指令，这一过程才能进行，就 像军队中的令行禁止一样。就这样，数以万亿计的细胞各司其职，在和谐统一的秩序中维系着人体的健康。这些改变细胞状态的指令，生物学上称之为信号分子，它们多是外源的，即由另一类细胞产生，这也是人体保持自我平衡的重要机制。信号分子通过与靶细胞上相应指令接收器（受体）相结合，细胞状态改变这一过程得以实施。

而肿瘤组织和细胞则破除了这一内在平衡，通过释放大量生长相关的信号因子或者细胞表面表达过量的接受生长信号的受体等方式间接影响细胞周期、细胞凋亡以及细胞的能量代谢等机能，从而进行持续不断的扩增性生长。也就是说，癌细胞可以通过种种“奇巧淫技”把自己对外源生长信号的依赖降到了最低限度。

首先癌细胞们获得自己发号施令的能力，也就是说它们可 以自行其是的合成生长分化所需的生长信号，无需依赖外源性信号。通过旁分泌的方式，肿瘤细胞释放大量作用复杂的细胞因子作用于自身或附近的其他肿瘤细胞。比如科学家们发现在神经胶母细胞瘤和恶性肉瘤中的癌细胞就分别获得了合成PDGF（血小板 源生长因子）和TGFα（肿瘤生长因子α）的能力。而这些细胞生长因子的作用同时具有高度的特异性，并一般只在病变局部发挥作用，同时又受到各类蛋白酶、硫化物的复杂调控。

其次，癌细胞还会大量表达其表面的信号接收器---受体，这样就可以富集周围微环境中的生长信号从而进入生长分化状 态。癌细胞表面表达的受体或其下游信号因子也可能发生结构变化，从而导致增殖信号被强化。

此外，癌细胞还会改造它周围的一些正常细胞成为生长信号的生产工厂供其使用，并招募一些 帮凶细胞，如成纤维细胞和内皮细胞等，发出信号刺激它们提供各种生长因子来帮助自己生长分化。

体细胞突变激活细胞的多条增值信号通路

研究发现，40%的人类黑素瘤细胞存在基因突变，影响了B-Raf蛋白的结构，增强了mitogen活化蛋白(MAP)-激酶途径信号。

二、逃避机体的生长抑制信号：对抑制生长的信号不敏感

“稳态”（Homeostasis）似乎是人体系统中最重要的关键词。人体内除了有生长信号外，还存在着生长抑制信号。在细胞分裂的不同阶段，都有一些分子如同看家护院的“爱犬”。一般情况下，这些“爱犬”会检测细胞的“身体状况”和周边环境，根据情况来决定细胞的未来的命运：要么继续生长分化，要么使之丧失生长分化能力进入静止，对于一些衰老或异常的细胞则下达令其“自杀”的指令（程序性细胞死亡，亦称“细胞凋亡”）。这样正常细胞才能保持动态平衡的状态，进行有序的生长分化。

对于癌细胞来说，如果想要扩大自己的地盘，不断地生长分化，必须逃避这些“爱犬”分子的监 控。他们主要策略就是通过基因突变使得这些“爱犬”分子失去活性，从而实现对抑制生长信号不敏感的目的。譬如，p53的蛋白就是“爱犬”分子中最重要的成员之一，监控细胞内外环境，一旦发现不正常情况足以触发细胞凋亡，即指挥其他效应分子执行细胞的程序性死亡过程，在此过程中细胞被分割成。统计显示大约超过50%的人类癌症中发现p53蛋白的失活。又如，PTEN磷酸酶可以讲解PI3K激酶的产物，从而破坏PI3K的后续作用。因此，PTEN的突变则会放大PI3K信号，并在多种癌症实验模型中促进肿瘤发生。这种抑制生长信号的缺失也被证明可能与一些针对有丝分裂的抗癌药物的耐药反应有关系。也就是说，当“爱犬”分子难以发挥作用时，外来的配合发挥作用的“帮手”也会难以发挥应有的作用。

两种典型的肿瘤抑制因子分别是RB(视网膜母细胞瘤相关)和TP53蛋白，它们作为中心控制节点，控制细胞的增殖、激活衰老和凋亡程序。这两类调控信号就像细胞的两个“看门人”，RB负责接收来自外部的生长抑制信号，TP53则主要调控来自内部的异常增值信号。

另外，正常细胞在增殖过程中存在“接触抑制”效应，即密集的正常细胞群形成的细胞-细胞接触可以抑制进一步的细胞增殖。调控这一过程的基因主要是NF2和LKB1，肿瘤细胞常常出现这两类基因的失活和突变，导致肿瘤细胞团失去了“接触抑制”的效应，从而能够持续增长。

三、抵抗细胞程序性死亡：不发生衰老或凋亡

细胞衰老和凋亡几乎是所有细胞的宿命，而逃避细胞衰老和凋亡则几乎是所有类型的癌细胞都具有的能力。负责细胞凋亡的信号分子大体上可以分为两类：一类如同上文所述的“爱犬”分子，如一种名叫p53的蛋白就 是其中最重要的成员之一；另一类则负责执行细胞凋亡。前者监控细胞内外环境，一旦发现不正常情况足以触发细胞凋亡，即指挥后者执行。目前科学研究证 实，DNA损伤，信号分子的失衡以及机体缺氧都有可能触发细胞老化凋亡。 细胞凋亡是人体防癌抑癌的主要屏障。在“爱犬”分子眼中，癌细胞就是一种状态不正常的细胞，而癌细胞逃避细胞凋亡的主要方法是通过基因突变使控制衰老和凋亡的基因失活。

在培养细胞和动物实验过程中发现，癌基因信号水平水平高表达的细胞往往会进入非增殖存活的状态，我们称之为细胞的衰老；而癌基因低表达的细胞可以避免衰老并保持增殖状态。这也许是正常细胞进行自我防御避免发生癌症的中机制。然而，肿瘤细胞中癌基因表达信号的强度则可能介于尽可能促进增值但却不至于过大导致抗增殖的水平，肿瘤细胞由此获得了长期增值不衰老的能力。又或者，有的肿瘤细胞干脆使其衰老或凋亡的信号通路直接失效，从而使细胞可以适应高水平的致癌信号。

四、具有无限的复制潜力 

在细胞体外培养实验中，人们观察到，大多数正常细胞仅有60次左右的分裂能力。科学家已经证实，细胞的分裂能力与染色体末端的一段数千个碱基的序列有关。这段序列称为端粒，每经一个分裂周期，这段序列就会减少50～100个碱基，随着分裂次数的渐多，端粒变得越来越短，后果就是其无法再保护染色体的末端，染 色体也就无法顺利复制，进而导致细胞的衰老死亡。 

研究结果表明，所有类型的癌细胞都有维持端粒的能力。这种能力主要是通过过量表达端粒酶实现的。端粒酶主要功能是为端粒末端添加所需碱基，以保证端粒不会因复制而缩短。

五、诱导肿瘤血管生成

对细胞来说，血管就是最重要的“粮道”。这个“粮道”对于细胞正常生长并良好地行使其功能是如此重要，以至于一个细胞与其最近的毛细血管的距离不能超过100微米。 

通常情况下，在组织形成和器官发生这些生理过程中，血管生成是受到精细调控的，而且这种情况下的血管形成也是暂时的，当上述生理过程结束后，血管生成即会停止。促进和抑制血管生成的信号分子通常处于“势均力敌”的平衡状态。 癌 细胞获得持续的新生血管形成能力就是通过打破这种平衡状态开始的。科学家们在许多类型的肿瘤当中发现，一些促进血管形成的信号分子如VEGF（血管内皮生 长因子)和FGF（成纤维细胞生长因子）的表达水平都远高于相应的正常组织对照，而一些起抑制作用的信号分子如thrombospondin-1或β- interferon的表达则下降。 

六、激活肿瘤细胞侵袭周围组织和远处转移

人体中的正常细胞除了成熟的血细胞外，大多数需要粘附在特定的胞外基质上才能存活并正常行使功能，比如上皮细胞及内皮细胞，一旦脱离细胞的胞外基质则会发生细胞凋 亡。将这些细胞粘附在胞外基质或互相粘附在一起的分子称为细胞粘附分子，它们如同“锚”把船固定在港口一样发挥着锚定的作用。 E-钙粘素是 目前研究最深入的细胞粘附分子之一。它在上皮细胞中广泛表达，而在大多数上皮细胞癌中则发现活性的丧失，而丧失的方式有多种多样，如基因水平上突变导致的 失活及蛋白水平上活性区域被降解导致的失活等。科学家们认为E-钙粘素在上皮细胞癌中发挥着广泛的抑制癌细胞侵袭和转移的作用。它的活性的丧失标志着癌细 胞在获得第六种武器的道路上迈出了重要的一步。

七、免疫逃逸

无论是固有免疫还是适应性免疫系统在肿瘤清除中都起着重要的作用。而实体肿瘤却都具有不同的逃逸人体免疫系统监视的功能，从而确保它们不被免疫细胞如T细 胞，B细胞，巨噬细胞和自然杀伤细胞的杀伤和清除。在结肠癌和卵巢癌患者中，那些体内含有大量CTLs和NK杀伤细胞的病人状况要比缺少这些免疫细胞的病 人好得多。而在那些具有高度免疫原性的癌细胞中，它们通常会通过分泌TGF-β或其它免疫抑制因子来瘫痪人体的免疫系统。

八、调控细胞代谢 

即便在有氧气的条件下，癌细胞也会通过调控，使其能量主要来源于无氧糖酵解的代谢方式，这被称为“有氧糖酵解”。目前已经有研究证实了在神经胶质瘤和其它种 类的癌细胞中，异柠檬酸盐脱氢酶功能上的突变也许和细胞能量代谢方式的改变有关，它能提高细胞中氧化物的含量从而影响基因组的稳定性，还可以稳定细胞中的 HIF-1转录因子以提高癌细胞的血管生成和浸润能力。

九、基因不稳定性产生的遗传多样性：基因易突变 

肿瘤复杂的发生过程可以归根于癌细胞基因的不断突变。在需要大量基因突变来诱导肿瘤发生时，癌细胞常常会提高其对可诱导基因突变物质的敏感性，从而加快它们 基因突变的速度。在该过程中，由于某些稳定和保护DNA的基因发生突变，会显著提高癌症的发生几率。尽管在不同类型的肿瘤中基因突变的种类不同，但均可以 发现大量稳定和修复基因组DNA的功能缺失。提示我们肿瘤细胞的一大重要特征就是固有的基因组不稳定性。

十、炎症反应 

在过去数十年中，大量的研究证实了炎症反应（注：主要由固有免疫细胞引起）和癌症发病机理之间的关系：炎症反应可为肿瘤微环境提供各种生物激活分子，例如包 括生长因子（可维持癌细胞的增殖信号）、生存因子（可抑制细胞死亡）、促血管生成因子和细胞外基质修饰酶（可利于血管生长，癌细胞浸润和转移）、以及其它 诱导信号（可激活EMT和癌细胞的其它一些特征）。此外，炎性细胞还会分泌一些化学物质，其中ROS可以加快临近癌细胞的基因突变，加速它们的恶化过程。