关于ALK crizotinib耐药的选择​

有病友询问, 简单摘要如下. 有时间再细写. 

1. 两篇比较有指导意义的文献在附件里. 
2. crizotinib 耐药大致有几种常见情况. 
a. 继发突变. 有很多种. 突变不同对后续药物反应各异. 
b. 其他通路激活, 比如EGFR. 


3. 如果AP26113的副作用不大, 理论上讲直接上AP26113比先上crizotinib会好. 
4. 二代ALK inhibitor, 如AP26113对crizotinib耐药突变有效, 但预期有效时间恐怕不会太长. 
5. HSP90 inhibitor, 如17-DMAG等可为备选.

接着慢慢写, 先写crizotinib耐药, 后面再写原发耐药. 

1. 如果是EGFR激活导致的耐药, 可以尝试克和特罗凯合用. 
2. ALK继发突变有很多种. 这些突变对crizotinib结合ALK有影响. 因为crizotinib本身结合就不是很强, 所以一旦突变就失效了. AP26113结构上和crizotinib不一样. 一是结合更好, 二是很多突变对其结合影响不大. 虽说如此, 毕竟影响还是有的. 尤其是某些突变导致突变后的ALK致癌性增强, 从另一方面减低了有效率. 这也是为什么预期AP26113对有些耐药可能不会长期有效. 此外, TAE684没有进入临床. 原因多样, 不详述了. 

3. HSP90抑制对ALK在体外和动物实验效果显著. 其原理和crizotnib完全不同. HSP90抑制导致ALK降解以达到治疗目的. 这也就决定了这种方法对野生ALK和crizotinib耐药突变ALK无差别. 不过这个药临床应用有一定问题, 主要是药代动力的问题. 所以有效率仍然不太确定.