PD-1抗体为什么能阻止PD-L1的信号通路

O药（Opdivo,纳武单抗）和K药（Keytruda,派姆单抗）是患者们最为了解的两种免疫治疗明星药物。自2014年上市以来，这两种抗体类药物在适应证、有效率、不良反应等方面的表现都极为相似。因此不少患者面临药物选择的问题时，往往会左右为难。今天我们就来了解一下这两种药物的不同之处和相同之处。

需要指出的是，目前并没有临床试验直接对比这两种药物的效果，下文的对比数据都是基于既往的文献资料和美国或欧盟药品管理局披露的数据。

阻断PD-1与PD-L1结合的能力对比

先来了解免疫治疗的原理。T细胞号称“人体卫士”，可以识别人体的肿瘤细胞并进行杀伤攻击。但是肿瘤细胞是比较狡猾的 ，它看到T细胞上有个蛋白叫做PD-1，便派出PD-L1蛋白（PD-1的配体）。当PD-1与PD-L1结合后，便提供了抑制性信号，诱导T细胞凋亡、抑制T细胞的活化和增殖，于是肿瘤细胞就会肆无忌惮地增殖。免疫治疗的原理就是阻止PD-1与PD-L1的结合，使T细胞获得自由，纵横驰骋剿灭癌细胞。

Opdivo和Keytruda都是抗体类药物，通过牢牢地“抓住”T细胞表面的PD-1受体，“挡住”PD-L1配体结合面(Zak et al., 2015)。PD-1与PD-L1结合面积为1970Å2（1Å2=10-10米），上述的两种抗体在“抓住”PD-1的同时都能遮挡住结合面的一部分，因此就阻止了PD-1和PD-L1的结合。Opdivo与PD-1结合面积为1487-1932.5Å2(Tan et al., 2017)，比Keytruda的结合面积1774-2126Å2要小一些，但是面积大小并不是最重要的，重要的是要挡对地方，如果“挡偏了”挡不住PD-L1结合面的话，即便“抓住”了PD-1，依然阻止不了PD-1/PD-L1结合。另一个重要对比指标是“抓”得牢不牢。如果很容易就被竞争者挤掉的话，就谈不上封闭PD-1了。

这方面Opdivo就表现得略胜一筹了，比Keytruda结合能力强近10倍（Kd：3.06pM vs. 29pM）(Lee et al., 2016)。

但不要小看Keytruda，它比PD-L1结合PD-1的能力强上了2万6千多倍呢！

以上数据均为蛋白离体以后的试验数据，对于药物在体内的表现仅有参考价值。两种抗体封闭PD-1效果都是非常好的，就像无论用“宰牛刀”还是用“宰猪刀”杀鸡，效果都没有什么分别。

有了这种阻断，就可以使肿瘤细胞无法伪装自己，而人体自身的免疫系统的T细胞也可以识别出肿瘤细胞。从而对这些变异的细胞展开“攻击”。