肺腺癌和肺鳞癌的常用免疫标志

在知道“免疫组化结果”后面那串英文都表示什么之前，我们先来了解下什么叫“免疫组化”检查？为什么要做免疫组化检查？

免疫组化，即免疫组织化学检测，是病理诊断中一种常用的检测手段。即对送检的标本，无论是小标本还是大标本，进行切片、染色，进而根据化学反应使标记抗体的显色剂显色，以此来确定组织细胞内的抗原，对其进行定位、定性及定量的研究。 

免疫组化对于病理诊断中肿瘤的鉴别诊断、肺癌类型的判断，甚至对肺癌后续治疗都是十分有帮助的。

而我们拿到手的病理检查报告单里，免疫组化结果后面的那一串英文，就是各个免疫标志物的名称。

下面就让我们一起来学习下，肺腺癌和肺鳞癌的常用免疫标志物有哪些，各自表达了什么意义。

肺腺癌常用免疫标志物

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TTF-1（甲状腺转录因子-1）

TTF-1 是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，75%-85% 的肺腺癌表达 TTF-1，且常呈弥漫一致性的强阳性，约 20% 的肺腺癌不表达 TTF-1。TTF-1 在肺腺癌中的表达与分化程度和组织学类型有关。

总体而言，肿瘤分化程度越差，TTF-1 越可能表达缺失，具有Ⅱ型肺泡上皮细胞 /Calar 细胞特征的腺癌几乎全部表达 TTF-1，泌黏液性腺癌（浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等）呈不同程度表达。

TTF-1 也表达于肺神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumors，NETs）、部分典型类癌（typical carcinoid，TC）、非典型类癌（atypical carci-noid，AC）、约 50% 的大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）及 90% 的小细胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）。通常认为肺鳞癌不表达 TTF-1。因此，TTF-1 主要用于肺腺癌和鳞癌的鉴别，不能鉴别肺腺癌和肺 NETs。

在非肺源性肿瘤中，除了甲状腺癌几乎全部表达 TTF-1 以外，少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达 TTF-1。与 Napsin A 不同，所有类型的肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）均不表达 TTF-1。

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Napsin A Napsin A（天冬氨酸蛋白酶 A）

也是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，70%-90% 的肺腺癌表达 Napsin A，其敏感度和特异度均优于 TTF-1，TTF-1 和 Napsin A 是目前诊断肺腺癌最优秀的抗体组合之一。与其他Ⅱ型肺泡标志物（TTF-1、细胞表面糖蛋白）相似，Napsin A 在肺腺癌中表达也与组织学类型、分化程度具有相关性（表 1）。

约 3% 的肺鳞癌表达 Napsin A，肺 NETs 不表达 Napsin A，因此可以用于肺腺癌和 NETs 的鉴别诊断。值得注意的是，正常肾组织表达 Napsin A，高达 80% 乳头状 RCC 和 34% 的透明细胞 RCC 表达 Napsin A。部分女性生殖系统来源的腺癌表达 Napsin A，见于约 7% 的卵巢腺癌和 15% 的子宫内膜腺癌，其中高达 2/3 的透明细胞腺癌表达 Napsin A。其他组织器官发生的小部分腺癌也表达 Napsin A，如甲状腺的乳头状癌和差分化（间变性）癌、胆管细胞癌等。

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CK7（细胞角蛋白 7）

几乎 100% 的肺腺癌均表达 CK7，极高的敏感度使 CK7 成为肺腺癌诊断和鉴别诊断最常用的抗体之一，特别是在鉴别肺原发性腺癌和转移性结直肠腺癌时，CK7 常作为首选的抗体组合成员。但 CK7 的特异性较低，30%-60% 的肺鳞癌表达 CK7。在非肺源性腺癌中，CK7 表达广泛见于乳腺、胃、卵巢、胰腺、子宫、尿路上皮等多种器官和部位发生的腺癌，

因此，在肺腺癌鉴别诊断时，需与其他特异度较高的抗体（TTF-1、Napsin A）联合应用。

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SP-A、SP-B（肺泡表面糖蛋白）

SP-A、SP-B 仅表达于约 50% 的肺腺癌。其表达的组织学谱系较窄，主要见于分化程度较高的具有Ⅱ型肺泡上皮细胞 /Calar 细胞分化特征的腺癌，在差分化肺腺癌常常表达缺失，对于起源于较大支气管、具有杯状细胞特征的腺癌（浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等），肺泡表面糖蛋白几乎无诊断价值。

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Cam5.2（CK8、CK18）

Cam5.2 是常用的低分子量角蛋白，包括 CK8 和 CK18。几乎 100% 的肺腺癌表达 Cam5.2，约 35% 的肺鳞癌和 20% 的肺 LCC 也表达 Cam5.2。此外，Cam5.2 可表达于人体几乎所有类型的腺癌，特异性较低使 Cam5.2 在肺腺癌诊断和鉴别诊断中的应用价值均非常有限。

肺鳞癌常用免疫标志物

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p63 及ΔN p63（p40）

p63 和 p40 是肺鳞癌最常用的免疫标志物。高于 90% 的肺鳞癌 p63 呈强烈核表达，一般认为 p63 在肺腺癌中的阳性率为 10%-33%，且常常呈局灶性低水平表达。p63 诊断肺鳞癌的敏感度高达 97.4%，但特异度较低，仅有 72.8%。相当比例的肺非鳞癌表达 p63，肺 NETs 不同程度表达 p63，在 TC 和 AC 中 p63 不表达或呈较低水平（6%）表达，p63 在 13.5%-18% 的 LCNEC 以及约 22% 的 SCLC 中表达。p40 的敏感度与 p63 相似，但特异度优于 p63，高达 96.8% 的肺鳞癌均强表达 p40，仅在 3%-5% 的腺癌中表达，且常呈局灶阳性（＜5%）表达。肺 NETs 中，p40 不表达于肺类癌，仅在 3.6% 的 LCNEC 中表达。此外，2.4% 的间皮瘤表达 p40。

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CK5/6

CK5/6 是肺鳞癌最常用的免疫标志物之一，75%-100% 的肺鳞癌表达 CK5/6，其表达与鳞癌的分化、分级无关，但也有研究显示，20% 的低分化鳞癌不表达或仅低表达。2%-33% 的肺腺癌可表达 CK5/6，但常呈局灶性低水平表达。75%-100% 的胸膜上皮样恶性间皮瘤也表达 CK5/6，联合应用其他特异性间皮瘤标志物有助于二者的鉴别诊断。CK5/6 与 DSG3 组合可以诊断 92.6% 的鳞癌。在 p63 不表达的情况下，单一的 CK5/6 表达并不足于支持鳞癌的诊断。

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CK34βE12

几乎 100% 的肺鳞癌均表达 CK34βE12，但高达 89% 的肺腺癌同样表达 CK34βE12，与 p63、p40 比较，CK34βE12 特异性低且敏感性并无优势，因此不作为一线抗体使用。

DSG3 新近被广泛应用于肺腺癌和鳞癌的鉴别诊断，85%-90% 的肺鳞癌表达 DSG3，其几乎不表达于肺腺癌（﹤2%）。DSG3 和 Napsin A 鸡尾酒抗体能区别 85% 以上的肺腺癌和鳞癌。其他上皮性标志物如 MOC-31、CEA、COX-2 等在肺鳞癌和腺癌鉴别诊断中的作用价值非常有限且意义不大。

肺腺癌和肺鳞癌的鉴别

TTF-1、Napsin A、CK5/6 和 p63（p40）是目前鉴别肺腺癌和鳞癌最常用的抗体组合之一。

通常 TTF-1 /p63 组合在腺癌和鳞癌均是一个阳性而另一个阴性。如果 TTF-1 / p63 均阳性,倾向于诊断腺癌,因为 p63 可以在腺癌中表达而 TTF-1 几乎不在鳞癌中弥漫表达；如果 TTF-1 / p63 均阴性,则仍然怀疑腺癌,因为 TTF-1 在差分化腺癌中缺失表达的现象较常见,而 p63 在鳞癌中的表达非常稳定。

 肺神经内分泌肿瘤常用免疫标志物（小细胞肺癌除外）

肺 NETs 占所有肺恶性肿瘤的 20%-25%，包括 TC、AC、LC-NEC 和 SCLC。

TC、AC 和 SCLC 的诊断主要依靠形态学特征，而 LCNEC （大细胞神经内分泌癌）的诊断则常需要结合免疫标志物。CgA、Syn 和 CD56 是最常用的神经内分泌标志物组合，其中 CgA 的特异性最强。41%-75% 的 LCNEC 表达 TTF-1，约 60% 的 LC-NEC 表达 CK7。

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CgA（嗜铬素A）

CgA是人类肾上腺髓质中含量最高的一种可溶性酸性蛋白，广泛存在于神经元及其神经内分泌细胞和肿瘤细胞中，主要用于神经内分泌肿瘤如：垂体肿瘤，胰岛细胞瘤，噬络细胞瘤，甲状腺髓样癌、小细胞肺癌、类癌的诊断。

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Syn（突触素）

突触素是分子量为38kDa的糖蛋白，主要存在于神经元突触前囊泡膜，是神经性和上皮性神经内分泌肿瘤的特异性标志之一，用于标记神经内分泌肿瘤。

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Ki-67

Ki-67主要用于判断细胞增殖的活性，临床资料表明 Ki-67 增殖指数高低与许多肿瘤的分化程度、浸润转移以及预后密切相关，因此也是某些恶性肿瘤的预后重要参考指标之一。

Ki-67 增殖指数对肺 NETs 具有诊断和分级双重意义，TC 的 Ki-67 增殖指数 ≤ 5%，属于低级别 NETs，AC 为 5%-20%，属于中级别 NETs，LCNEC 通常 ≥ 60%，属于高级别 NETs。LCNEC 的诊断除依靠形态学特征，还需结合免疫组化标记或电镜检查证实神经内分泌。