晚期非小细胞肺癌难点解析 肺癌内科治疗

　　对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC），主要治疗手段是以化疗或靶向治疗为主的全身治疗，辅以手术和放疗等局部治疗。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）是EGFR突变晚期患者的标准治疗，无进展生存（PFS）期约9～13个月，总生存（OS）期约20～36个月。亚裔NSCLC患者较高加索裔患者有更长的OS期，其中一个原因是前者EGFR突变率更高，接受EGFRTKI治疗能获得更长生存期。本届亚太肺癌大会（APLCC）就当前内科治疗4大难点进行了探讨。

　　肺鳞癌约占NSCLC的30%。与肺腺癌不同的是，目前肺鳞癌的治疗手段有限，亟须寻找新的治疗靶点和治疗方法。

　　本次APLCC讨论的TKI耐药问题、肺鳞癌治疗选择少、KRAS突变NSCLC尚无特别有效靶向治疗等问题，有待未来二代测序技术等加以解决。

      TKI耐药的处理

　　AZD9291（第三代EGFRTKI）临床前研究显示其可有效抑制EGFR TKI敏感突变和T790M突变。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）上报告的AZD9291Ⅰ期研究中，199例EGFR突变阳性NSCLC在既往TKI治疗失败后，分别接受20～240mg/d共5个剂量水平的AZD9291治疗：无剂量限制性毒副反应;177例可评价患者中，疾病控制率（DCR）为51%，其中T790M突变阳性的89例患者DCR为96%、客观有效率（ORR）为64%，而突变阴性的43例患者DCR仅为23%。

　　今年《新英格兰医学杂志》（NEngl J Med）报告了新一代ALK TKI――ceritinib治疗ALK融合阳性NSCLC的Ⅰ期研究结果（无论既往是否接受过克唑替尼治疗），ceritinib最大耐受剂量为750mg/d。在114例至少接受400mg/d的NSCLC中，ORR为58%，中位PFS期为7个月;其中在80例既往接受过克唑替尼治疗的患者中，ORR为56%。

　　目前，大量新一代的ALK TKI，主要包括alec tinib、AP26113、ASP3026、NMS-E628、PF-06463922等陆续出现。研究者围绕这些TKI正在研究中。

　　目前我们对肺鳞癌的驱动基因知之甚少，针对成纤维细胞生长因子受体（FGFR）-1扩增、DDR2基因突变和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）突变的抑制剂正在研究中。

　　晚期鳞癌一线治疗研究及其结果详见下图。抗血管生成药物一线治疗研究亚组分析显示其联合化疗在肺鳞癌中没有OS益处，且增加了肺出血风险和死亡率。其在二线治疗中也未能显示生存益处。JMEN研究亚组分析发现，肺鳞癌患者是否接受培美曲塞维持治疗在PFS、OS和DCR上均无显著差异。SATURN研究鳞癌亚组中PFS期有获益趋势。同样，在多项EGFR TKI二线治疗研究的肺鳞癌亚组分析中，也未见OS获益。

　　KRAS突变NSCLC

　　KRAS突变肺癌患者的预后差（G12V突变较G12D突变患者预后更差），多见于黏液型（或非黏液型）细支气管肺泡癌（BAC）。

　　基础研究发现，KRAS G12D突变可以激活PI3K和MEK通路，G12V降低生长因子依赖的AKT通路活性。不同的RAS突变具有不同的致瘤能力。

　　针对KRAS突变肺癌，治疗手段包括以下几种。①翻译修饰水平的干预，即法尼基转移酶抑制剂，如RCE1、ICMT抑制剂以及PDEδ小分子抑制剂等。②对RAS功能的直接抑制，包括恢复GTPase的水解作用、可以共价结合G12C的小分子以及阻断RAS与二磷酸鸟苷（GDP）/三磷酸鸟苷（GTP）的结合等。③抑制下游信号通路，主要包括RAF/MEK/ERK通路、RalGDS（一种Ras相关蛋白Ral的GTP/GDP交换因子）、细胞周期蛋白D1（cyclinD1）、核因子活化B细胞κ轻链增强子（NF-κB）、myc基因等。

　　此外，RAF和PI3K抑制剂正在进行临床评价中。

　　二代基因测序进展

　　每位肿瘤患者都有不同的基因组，这是与正常组织不同的基因组。种系突变增大发生肿瘤的风险，体细胞基因组变异在肿瘤形成过程中发挥关键作用，为肿瘤的治疗提供更多的方法。

　　二代测序主要包括全基因组测序、全转录组测序和外显子测序等。近年来二代测序费用明显下降，有助二代测序技术寻找新驱动基因。研究者对1例口服索拉非尼生存时间超过5年的晚期肺腺癌标本进行全基因组测序，发现其没有KRAS、EGFR、HER2、BRAF和PIK3CA等驱动基因突变，无已知抑癌基因的突变，也无已知索拉非尼治疗靶点的基因突变，包括RAF-1、BRAF、MEK、ERK、PDGFRB、FLT3、VEGFR1-3、RET、KIT和FGFR1等。但发现有ARAF基因突变，随后进行克隆形成实验，发现转染ARAFS214F的细胞克隆形成能力明显增强，能显著增加磷酸化MEK（p-MEK）的蛋白水平，并且对索拉非尼治疗敏感。

　　尽管二代测序有助发现新治疗靶点，但仍存在很多挑战：①卡博内（Carbone）教授分析发现，少见突变须确定测序样本数，以肺腺癌NRAS基因0.4%突变率为例，为保证90%的效力，NRAS突变需要检测1万个样本;②某些区域如重复序列区的易位目前无法检测到;③对于很多新发现基因组变异尚无有效靶向药物。

　　此外，正如本次APLCC讨论的TKI耐药问题、肺鳞癌治疗选择少、KRAS突变NSCLC尚无特别有效靶向治疗、仍有约一半NSCLC患者无已知驱动基因等。因此，下一步我们须利用二代测序等新分析方法来寻找新治疗靶点，同时研制相应靶向药物及针对耐药的新靶向治疗。