系统性红斑狼疮的治疗:展望

　　约瑟夫·S Smolen

　　风湿病学、内科三世，维也纳总医院，维也纳大学，医学和第二部门，医院，奥地利维也纳，85关节炎Res 2002、4（24）：S25-S30

　　系统性红斑狼疮患者的预后大大提高了在过去的二十年里。 然而，治疗更有效，减少后遗症需要救助病人器官衰竭和进一步降低死亡率。 研究，包括公差到感应self-antigens，防止致病性自身抗体生产的后果，干扰细胞因子网络和信号转导，识别和治疗任何传染性的触发器，干细胞疗法，提供改善补救措施甚至治愈的希望。 考虑到大量的生物治疗rheumatologic疾病已经在使用或者正在发展阶段，这样进步会很快。

　　简介

　　预后的系统性红斑狼疮（SLE）患者明显改善过去二十年［1］。 早期诊断的基础上，更好的认识，描述的新自身抗体特异性和血清学技术的改进可能支持这种发展。 然而，引入脉冲环磷酰胺治疗狼疮肾炎［2］，以及血液透析技术的进步为这个改进是关键，因为它是不可逆转的肾功能衰竭及其后果，此前高对死亡率的影响［3］。 然而，几乎10%的系统性红斑狼疮患者仍然在第一个5年的疾病和死亡的平均预期寿命明显短于一般人群中，部分原因是不断进步狼疮在一些病人和部分后遗症的治疗，特别是细胞毒性剂和糖皮质激素（4、5）。 这种情况要求寻找新的治疗策略有效性和较小的发病率较高。

　　系统性红斑狼疮是原型non-organ-specific自身免疫性疾病。 一种多系统疾病，它破坏了细胞和器官的自身抗体和免疫复合物。 机制hyper-reactivity和autoreactivity SLE的免疫系统是未知的。 设置涉及多个基因的遗传易感性［6］结合环境诱因构成假想etiopathogenic背景。 只要疾病的诱因是未知的，新颖的治疗方法必须主要针对干扰的产生自身抗体和免疫复合物或后果，即细胞破坏和炎症。 综述，许多潜在的未来的一些治疗方法进行了讨论。 进一步的信息包含在最近的一次教科书章［7］。

　　有一个潜在的病因治疗？

　　自身免疫性疾病传染性触发器的作用已经争论了几十年。 最早的证据指向这种联系来源于链球菌感染引起的急性风湿热和随后的一代antistreptococcal抗体，会同心脏组织，导致风湿性心脏病易感个体［8］。 I型糖尿病已经经常与柯萨奇病毒感染［9］;某些形式的血管炎似乎感染乙肝或丙肝病毒的结果［10］，和肽序列的各种SLE-related自身抗原同源序列的各种病毒蛋白（11 - 14）。 事实上，Sm蛋白肽，可引起各种自身抗体和免疫动物实验狼疮，与蛋白质同源性出现在eb病毒（EBV）（15、16）。

　　与早期相比，不受支持的假设，至少有一些最近的重要的流行病学证据，系统性红斑狼疮可能与EBV感染有关［16］。 EBV感染是一种常见的。 在非洲地区，一般EBV感染与多种恶性肿瘤相关［17］。 在这些地区，系统性红斑狼疮是罕见的［18］。 另一方面，在工业化国家，非洲血统的人有很高的患系统性红斑狼疮的风险［18］，而EBV-associated恶性肿瘤是罕见的在这些地区。 因此，可想而知，在不同环境情况下EBV可能引起不同的疾病或，至少，一个辅助因子在不同疾病的发病机制，其中一个系统性红斑狼疮。 重要，EBV淋巴瘤的一个原因是在工业化世界［17］，通常是在青春期萎缩，让人不禁怀疑，防止EBV感染和疫苗的设计在儿童早期不仅会减少这样的恶性肿瘤，而且系统性红斑狼疮。

　　诱导免疫耐受

　　自身免疫性疾病通常被认为是由于self-antigens失去了宽容。 真的是这样还是有其他途径负责的进化致病性自身免疫反应，诱导反应迟钝和逆转的免疫反应可能是一个有趣的和成功的治疗方法。

　　鉴于想必大多数致病类型的一些自身抗体在系统性红斑狼疮dsDNA执导，down-modulation生产是一个重要的治疗目标。 在实验动物中，含有四个寡核苷酸的化合物在三甘醇骨干（LJP 394）能够downmodulating anti-dsDNA生产，可能通过交联特异性抗原受体表面的B细胞。 这种方法导致疾病和改善生存与狼疮小鼠高［19］。 Anti-dsDNA也降低了患者的治疗系统性红斑狼疮LJP 394［20］。 II期和III期随机对照试验正在进行中。

　　自体免疫疾病，患者的自身抗体通常是免疫球蛋白g类和hypermutated V地区基因与生殖细胞系相比。 这清楚地表明t细胞的参与帮助。 事实上，T细胞孵化与核小体或组蛋白在两个实验和人类系统性红斑狼疮支持生产anti-dsDNA B细胞（21、22）。 由于自身免疫针对关键重要的组蛋白H1似乎是系统性红斑狼疮［23］，感应公差nucleosomal抗原可能是一个有趣的方法，已经成功应用于实验模型［24］。 此外，激活的抑制T细胞，这二十多年前被发现有瑕疵在系统性红斑狼疮（25）和最近概念上出现更多的“监管”T细胞［26］，可能是一个有趣的新治疗方法的感应反应迟钝。 此外，由于CTLA-4与其配体相互作用CD80/86中断所需costimulatory通路激活T细胞［27］，应用CTLA-4-IgG融合蛋白可能会干扰免疫过程参与疾病诱导小鼠和人（28、29），导致宽容。 类似的效果可能与抗体CD80/86（B7.1和2）［30］。

　　宽容也可以通过主动免疫tolerizing肽和减少自身抗体生产已经从anti-dsDNA实验观察到当肽抗体使用［31］。

　　致病性自身抗体产生的后果的预防

　　自身抗体的存在并不一定与疾病有关。 一方面，非病原的自身免疫是我们“正常”的一部分免疫曲目（32）;另一方面，致病性自身抗体的免疫复合物所带来的主要是补充的激活和cell-membrane-bound Fc受体的相互作用。 因此，干扰的补充途径，如基因敲除小鼠或使用特定的抗体时，可以预防或改善狼疮（33、34）。 可溶性受体可能也是有益的补充［35］。 同样，干扰免疫球蛋白g Fcγ受体（FcγR）交互，如FcγR I / III基因敲除小鼠或使用anti-CD16抗体时，可以防止帕金森病的临床表现的进化（36、37）。 另一方面，激活抑制性FcγRs含有一个immunoreceptor酪氨酸抑制主题（ITIM），相比之下，immunoreceptor酪氨酸激活主题（ITAM）的其他FcγRs［38］，可能downmodulate B细胞功能当co-cross-linked与B细胞抗原受体。 这样FcγR-mediated抑制B细胞活动不仅会引起免疫复合物，携带抗原结合到表面免疫球蛋白的B细胞，免疫球蛋白免疫复合物的一部分参与FcγRIIb，而且通过静脉注射免疫球蛋白（39）。 有报道称，静脉注射免疫球蛋白对系统性红斑狼疮的疗效［40］，尽管等待进一步的确认。 FcγRs作为潜在的治疗目标的重要性，还支持通过报告基因连锁的系统性红斑狼疮1号染色体区域编码FcγRs［41］。

　　上面讨论的干预措施都是针对免疫复合物生产的后果。 然而，考虑到自身抗体生产、致病性也可能阻止通过干扰自身抗体绑定（汽车）抗原或通过消除已经绑定自身抗原。 后一种方法不是有临床疗效，应用重组DNase以来，针对消除各自的DNA免疫复合物，没有临床疗效［42］。 相比之下，肝素的应用，从而防止循环充电的绑定nucleosomal肾小球基底膜抗原，避免在实验狼疮肾炎的发生和可能应该构成一个辅助治疗狼疮肾炎患者［43］。 另一个有趣的方法是取代致病性与可交叉反应的免疫复合物中的抗原肽。 在一项研究中，这种方法使用含有分子的肽酸预防肾小球沉积［44］。

　　与细胞因子网络和信号传导干扰

　　尽管争论是否系统性红斑狼疮主要是Th1——或者Th2-mediated疾病仍悬而未决，细胞因子似乎扮演了一个重要的角色在人类和小鼠狼疮。 IFN-γ不仅是高度增加在狼疮患者血清［45］，但是这种细胞因子治疗导致激活和诱导系统性红斑狼疮（46、47）。 IFN-γ作为治疗的价值目标是支持的事实IFN-γ敲除小鼠lupus-prone不开发疾病;此外，实验系统性红斑狼疮治疗IFN-γ受体抑制狼疮肾炎（48-51）。 进一步支持了这些观念和观察实验的改进对于狼疮的Th2细胞因子IL-4［52］。

　　上面提到的淋巴因子扮演了一个重要的角色在初次免疫反应的生成及其对特定的反应模式［53］扭曲，促炎细胞因子显著参与组织破坏。 中央促炎细胞因子、肿瘤坏死因子（TNF）-αil，增加在系统性红斑狼疮和都可以激活免疫复合物（54-56）。 此外，我们最近通过免疫组织化学方法观察到大量的TNF-α从狼疮肾炎患者肾活检在准备（手稿）。 然而，TNF-α的角色目前正在密集的讨论。 一方面，在实验动物，TNF能引起肾炎TNF-α缺陷，改善肾炎（57，58）;另一方面，注入TNF-α可以改善小鼠系统性红斑狼疮在某些情况下，［59］。 后者观测结合偶尔出现lupus-like综合症类风湿性关节炎（RA）患者TNF阻滞剂治疗［60］导致TNF可能在狼疮防护的建议，因此抑制TNF可能潜在的有害的。 然而，这些事件不仅是罕见的，到目前为止，没有比类似的药物引起的红斑狼疮症状通常观察到在许多其他疗法用于RA（61、62），而且anti-dsDNA自身抗体与TNF阻滞剂观察患者治疗不一直观察和通常的IgM而非致病性免疫球蛋白g同形像（63、64）。

　　占所有这些发现，我和我的同事已经提出，TNF可能在系统性红斑狼疮中发挥双重作用。 这种细胞因子可能干扰的规定自身抗体的免疫反应，导致增加生产;不过，它也可能有一个系统性红斑狼疮疾病的最终通路中的关键作用，即免疫诱导和inflammation-induced组织破坏。 因此，抑制TNF-α可能，事实上，是一个高度活跃的系统性红斑狼疮患者的有价值的工具，而抑制潜在autoantibody-enhancing活动可以通过伴随免疫抑制药物。 TNF阻滞剂的快速干扰与炎症反应［65］表明，他们可能会非常有利于活跃的狼疮肾炎患者，可能其他系统性红斑狼疮表现（66、67）。 支持的有效性和安全性TNF封锁在结缔组织疾病源于观察RA /系统性红斑狼疮患者重叠（D福斯特，个人通信）和个人例患者混合结缔组织病（［68］和未发表的观察）。 我和我的同事正在着手一个小型临床试验伦理委员会批准解决TNF封锁改善系统性红斑狼疮的潜力。

　　针对信号转导途径

　　促炎细胞因子和淋巴因子调解的影响通过激活转录因子诱导受体结扎后通过不同的信号转导机制。 最重要的途径是涉及作用蛋白激酶（MAPKs）和核因子（NF）-κB以及Janus激酶（木菠萝）。 干扰这些途径可以改善炎症性疾病。 一种化合物已经批准用于RA、leflunomide干扰NFκB激活［69］和也有一些有益的影响轻微的系统性红斑狼疮（70、71）。 许多其他药物目前正在开发和可能潜在的未来治疗代理人（72、73）。

　　干细胞治疗

　　使用骨髓细胞毒性治疗战斗immunoinflammatory侮辱，与随后的干细胞拯救补充造血系统和免疫系统还原，这可能是一个有吸引力的方式治疗积极形式的系统性红斑狼疮。 自体干细胞疗法已在小系列的患者近年来执行一些成功［74］，并且我们自己也有成功的结果在不断进步的，威胁生命的系统性红斑狼疮［75］。

　　结论

　　总之，救援从器官衰竭和系统性红斑狼疮患者的生存需要进一步改善。 免疫学和分子生物学的发展提供了新的治疗目标和潜在的治疗成功的新工具。 这将是重要的研究这种新疗法使用彻底设计协议［76］，但显然有希望更好的疗法比今天可用，可能治愈的疾病。

　　来源：国外网站 以上内容借用工具翻译