局部进展期胃癌手术前后的辅助化疗

来源:觅健 2014-08-21 16:55:59

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　胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。与发达国家相比，我国胃癌病人的特点是：发病率高，死亡率高，就诊多为进展期癌。对于早期局限性胃癌，手术治疗5年存活率可达90%，如果没有淋巴结转移，不主张进行手术前后辅助化疗。对于进展期胃癌，普遍接受胃癌的R0切除(即完全切除肿瘤及可能转移的淋巴结)。但是即便是接受R0切除术的患者，中位的无复发生存时间也只有18个月。如何推迟局部进展期胃癌患者术后的复发时间，进而延长总生存，单纯从手术层面上，已经很难有更大的突破。自Cunningham等在2006年报道了有关胃癌、贲门癌和低位食管癌患者的围手术期化疗可提高患者生存获益的MAGIC试验的最终结果，改变了胃癌的治疗模式。

一、术后的辅助化疗

对于可手术的胃癌患者，辅助化疗的目的是消灭术后微转移灶，起到预防肿瘤复发和转移的作用。长期以来，各国学者对胃癌术后辅助化疗能否使患者在预后生存上受益存在争议，但近年来，持肯定意见者增多。尽管Meta分析结果显示术后辅助化疗有一定的获益，但仍有胃癌辅助化疗的个体研究是阴性结果。可能的原因包括：①因为目前标准手术方式仍缺乏共识，所以原始研究在入组病例的特点、入组的标准方面有较大的差异，尤其是包括对淋巴结的清扫范围，这必然会影响到术后辅助治疗的结果。②辅助化疗方案的选择也是一个重要的因素。

在所有发表的有关胃癌术后辅助化疗的III期研究中，只有2007年日本学者发表的一项III期研究是迄今为止有阳性结果的唯一一项III期研究。辅助化疗组采用替吉奥(S-1)单药口服。该研究共纳入1059名患者，治疗组3年生存率有明显提高(80.1% vs 70.1%)，死亡风险下降，同样，3年的无复发生存也有显著提高(72.2% vs 59.2%）。用药组副反应发生率低。该研究入组人群涵盖了II期、IIIA期和IIIB期的胃癌患者，其中II期胃癌患者的比例为45%，而且亚组分析提示II期胃癌患者接受该药辅助化疗的获益程度最大。提示S-1作为亚洲患者胃癌根治术后辅助化疗药物是很有价值的。

二、手术前的新辅助化疗

近年来，研究者们对局部进展期胃癌的术前新辅助化疗的研究表明：通过新辅助化疗达到降期，提高手术(尤其是R0)切除率已基本成为可能。早期用药可能消除隐匿性的微转移灶，减少术后转移复发。而且通过术后的病理判断，可了解肿瘤是否对化疗药物敏感，用于指导术后合理的治疗方式以及避免无效化疗等。

继Wilke等于1989年最先报道用EAP方案(阿霉素，依托泊苷，顺铂)对34例进展期胃癌病人进行术前化疗后，Schuhmacher等报道42例经腹腔镜检查确诊为IIIa期(T3N1M0)以上的患者，以经典EAP方案术前化疗3个周期，86%获得R0切除，这些病理标本中仅15例病理分期超过IIIa期，降期率>50%。Satoh等报道45例患者术前S1联合顺铂化疗1-2个疗程，36例进行手术，R0切除者28例(78%)，病理结果共有20例(56%)降期，提示S1/CDDP方案疗程短且顺应性好，可获得较好的疗效。美国Ajani等2006年报道了RTOG9904的结果，该研究方案为5-Fu/CF联合顺铂两周期化疗后同步放化疗，5-Fu持续灌注，并以紫杉醇每周输注。结果发现，49例病人(43例可评价)中，病理完全缓解和R0切除率分别为26%和77%，获得病理缓解的病人1年生存率较高(82% vs69%)。上述几个研究都提示新辅助化疗可使进展期胃癌患者降期，但是都是单组研究，新辅助化疗能否降低复发和提高生存在各国存在较大争议。因此，新辅助化疗能否带来真正的远期生存获益，尚需要更多III期临床研究进行探讨。

三、围手术期化疗

有关胃癌围手术期化疗，已有两个大型临床研究结果进行报道，即2006年的MAGIC试验和2007年法国的FFCD-9703试验，均提示进展期胃癌患者可从围手术化疗中得到生存获益。MAGIC试验纳入503例患者，围手术化疗组术前术后各接受3个疗程ECF方案化疗，其R0切除率明显提高(79%vs9%，P=0.018)，生存期(OS)也明显延长(HR=0.75，95%CI：0.60-0.93，P=0.009)。FFCD-9703试验共纳入224例患者，围手术化疗组采用5-Fu联合DDP方案，5年生存率提高明显(38%vs24%)。但是这两项研究存在的问题是纳入人群包括胃癌、食管胃交接处癌和下段食管癌，如果单纯以胃癌的人群分析，MAGIC试验的生存获益并未达到统计学差异。而且在这两个研究中，无法深入探究和比较术前新辅助化疗或术后化疗，两者在提高患者生存获益方面的差别。

四、问题和展望

尽管胃癌术前术后有众多的研究，但是大多数的研究的循证级别较低，不能作为广泛的推荐，目前尚无非常一致的化疗方案值得推荐。基于一些III期研究结果，有关局部进展期胃癌单纯手术不再认为是唯一的手段，MAGIC试验结果表明T2以上或者周围淋巴结阳性的患者接受ECF方案围手术期化疗明显获益，因此该项治疗决策于2008年被写入NCCN推荐指南。自从2001年发表了西方学者有关胃癌术后放化疗较单纯手术有更大的生存获益后，对于胃癌术后，尤其是仅接受D0或D1手术的患者，术后接受氟尿嘧啶联合放疗的辅助方案，也被列入指南。