EGFR突变患者进展了别慌，从耐药检测到治疗选择这样做能找到新出路

图源：AI绘图

2.MET扩增：约 5%-22%的患者会出现这一情况^[3-4]。当EGFR被靶向药阻断时，癌细胞会通过拓宽MET基因这条“备用通路”，激活新的信号传导机制，绕开EGFR-TKI的抑制作用。

三代EGFR-TKI治疗后耐药  

无论是一 / 二代还是三代 EGFR-TKI，耐药机制均可从“是否与 EGFR 通路直接相关”分为两大类型，只是三代药物的机制更复杂，还存在部分不明或复合因素：

1. EGFR通路依赖耐药（围绕EGFR基因本身突变）

• C797S突变：这是三代EGFR-TKI常见的耐药机制，其中C797S突变最为典型。该突变发生于EGFR基因的20号外显子，属于错义突变，会阻碍三代EGFR-TKI在EGFR激酶的ATP结合域形成共价键，致使药物功效失常^[5]。

•  L718Q、L792X等罕见突变：像L718Q（发生率1%-2%）、L792X（发生率约3%）、G796S（发生率约1%）、S768I（发生率约1%）等罕见突变^[5]，虽整体发生频率较低，但会从空间结构层面干扰三代药与EGFR的相互作用，削弱药物对靶点的抑制能力。

2. 非EGFR通路依赖耐药（癌细胞“另辟蹊径”）

• MET扩增：作为常见的旁路激活机制，在三代EGFR-TKI耐药中更是频繁出现——一线治疗耐药后MET扩增比例为15%-20%，二线治疗耐药后可达5%-50%^[3]，是跨代际的“常见耐药机制”。 

• RET融合、BRAF突变、HER2扩增：这些基因异常各自激活新的信号通路，助力癌细胞摆脱EGFR-TKI的管控。

• 表型转化：部分患者会出现肿瘤表型转变，如非小细胞肺癌向小细胞肺癌转化。

正因为不同耐药机制背后，癌细胞的“生存逻辑”截然不同，应对策略也必须精准区分,如果没查清楚就盲目换药，不仅可能无效，还会耽误治疗时机。

因此，耐药后第一步不是急着试新药，而是通过病理及基因检测明确：癌细胞到底耍了什么“花招”？只有找准原因，才能有的放矢，为后续治疗争取主动权。

在EGFR-TKI耐药的各类原因中，MET扩增之所以需要重点警惕，是因为它对病情的影响如同给癌细胞按下了“加速键”，带来一连串棘手的问题。

当MET基因出现扩增时，就像癌细胞激活了一套“备用动力系统”：原本被EGFR-TKI抑制的生长信号通路被绕开，MET通路会持续为癌细胞提供增殖“能量”，导致肿瘤不受控制地快速进展。这时候，原本有效的EGFR靶向药就像“断了电的闸门”，虽然在持续发挥作用，但无法控制MET通路，病情很容易出现反弹。

更麻烦的是，过去针对MET扩增的治疗一直是个难题——缺乏专门治疗的精准方案，患者往往只能依赖化疗等传统手段，但疗效有限，副作用还明显，整体预后并不理想。不少患者因此陷入“药不对症”的困境，眼看着病情恶化却难以有效控制。

而现在， MET扩增已不再是“无药可治”。但这一切的前提是“及时发现”：如果耐药后漏掉了MET扩增的检测，就可能错失用精准方案阻断肿瘤进展的机会，等到病情严重时再补救，不仅治疗难度增加，患者也要多受不少罪。

所以，对MET扩增的警惕，本质上是对“治疗时机”的重视——早检测、早确认，才能在癌细胞“开挂”之初就用精准方案压制，避免病情陷入被动。

想知道是不是MET扩增在耐药中“作祟”，目前临床上有两种经过验证的靠谱检测方法，它们各有侧重，在MET扩增检测中都发挥着重要作用：

1. FISH（荧光原位杂交）检测^[3]：

检测原理及定义方式：作为检测MET基因扩增的“金标准”，FISH检测主要通过两种逻辑清晰的方式来判定是否存在MET扩增,一是基于基因拷贝数（GCN）的Cappuzzo标准：通过荧光探针标记MET基因后，在显微镜下直接观察并计数每个肿瘤细胞中MET基因的“个数”（即基因拷贝数），以此判断是否扩增。

二是基于基因与染色体着丝粒比值的标准：通过荧光探针分别标记MET基因和7号染色体着丝粒（CEP7），再计算每个细胞中“MET基因信号数”与“CEP7信号数”的比值，根据比值结果判定是否存在MET扩增。

2. NGS（二代测序）检测^[6]：

检测原理及作用：如同给癌细胞做了一次“全身CT”，NGS检测是对肿瘤组织的基因进行全面测序。它不仅能够精准识别MET扩增，还能同时排查其他可能的耐药突变，例如EGFR的C797S突变等，一次性获取丰富的分子信息。

图源：参考文献^[7]

正因如此，耐药后应该在医生的建议下尽早行基因检测，早一天明确原因，就能早一天针对性制定治疗方案，为控制病情争取宝贵时间。