一文盘点乳腺癌内分泌治疗的药物选择、副作用及应对策略

小五

来源:觅健 2024-08-29 08:36:01

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关键词：内分泌治疗他莫昔芬

原创蕉王（莫堂明）乳腺外科莫堂明医生

2024年08月24日 07:15 广西 24人听过

乳腺癌内分泌治疗，作为乳腺癌治疗的重要组成部分，其核心在于通过药物手段调节激素水平，从而抑制或阻止癌细胞的生长和扩散。乳腺癌的发生发展与体内雌激素和孕激素水平密切相关，内分泌治疗便是在这一基础上展开，力求精准打击，提高患者生活质量。

常用的内分泌治疗药物及作用机制

雌激素受体调节剂：

（1）ER阻滞剂，亦称“雌激素受体拮抗剂”，其中典型代表包括他莫昔芬（又称三苯氧胺，TAM）及托瑞米芬。这类药物的结构与雌激素具有相似性，能够精准地与雌激素受体竞争性结合，有效阻止天然雌激素与受体的联结，进而阻断雌激素诱导的癌细胞DNA合成与增殖过程，实现对肿瘤生长的精准抑制。

（2）ER下调剂，代表药物是氟维司群。这类药物的机制在于下调雌激素受体的表达水平，从根本上切断了雌激素作用于细胞的通路，阻止其对肿瘤细胞的刺激作用，从而有效地抑制肿瘤的生长和扩散，为乳腺癌治疗提供了又一有力武器。

芳香化酶抑制剂（AI）：

代表药物有：非甾体类的来曲唑、阿那曲唑，以及甾体类的依西美坦等。芳香化酶抑制剂能精准地诱导芳香化酶失活，有效阻断了雄激素向雌激素的转化过程，显著降低了血液循环中的雌激素水平，从而直接抑制了乳腺癌细胞的增殖，为治疗开辟了新路径。

在绝经后ER阳性乳腺癌的各个治疗阶段芳香化酶抑制剂展现了其不可替代的价值。无论是作为早期乳腺癌强化治疗，还是晚期乳腺癌一线治疗，芳香化酶抑制剂均展现出卓越的临床疗效，同时，其温和的副作用谱，进一步巩固了其在内分泌治疗领域的核心地位。

孕激素类药物：

代表药物有：甲地孕酮、甲羟孕酮等。孕激素类似物，作为内分泌治疗领域的重要成员，其作用机制聚焦于雌激素生成的抑制，通过这一关键途径，有效遏制了肿瘤细胞的生长进程。同时，这类药物还展现出对雌激素受体积聚的抑制作用，这一双重机制使其在绝经后乳腺癌患者及复发转移性乳腺癌治疗中占据一席之地，提供了更为精准的治疗方案。

促黄体生成素释放激素类似物：

代表药物有戈舍瑞林和亮丙瑞林。促黄体生成素释放激素类似物能精准地与垂体前叶的促黄体生成素释放激素受体竞争性结合，有效抑制垂体功能，从而进一步抑制黄体生成素与卵泡刺激素的活性，促使患者体内的雌激素水平显著下降。这一治疗策略，又被称为“药物去势”治疗。

CDK 4/6 抑制剂：

代表药物有哌柏西利、阿贝西利、达尔西利和瑞波西利等。CDK 4/6 抑制剂顾名思义，是通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）来发挥作用。这些激酶在细胞周期的调控中起着关键作用。临床上，CDK 4/6 抑制剂通常与内分泌治疗合用，可以显著延长患者的无进展生存期。

需要注意的是，CDK 4/6 抑制剂可能会带来一些副作用，包括但不限于疲劳、贫血、恶心、呕吐、头痛和关节痛等。因此，在使用这些药物时，应该密切监控患者的病情变化，并采取相应的措施来管理和减轻这些副作用。

乳腺癌内分泌治疗药物的选择

原则：

在选择内分泌药物时，医生会综合考虑多种因素，并根据患者的具体情况制定个体化治疗计划。乳腺癌内分泌药物的选择基于患者的具体情况，包括患者的绝经状态、疾病的分期和复发风险以及患者的个人偏好和耐受性。即：

（1）绝经状态：绝经前和绝经后患者的内分泌治疗选择不同。绝经前患者可能会从卵巢功能抑制（如使用促黄体生成素释放激素类似物）或选择性雌激素受体调节剂（如TAM）中获益。绝经后患者则可能更适合使用AI（如来曲唑、阿那曲唑或依西美坦）或选择性雌激素受体下调剂（如氟维司群）。

（2）疾病分期和复发风险：早期乳腺癌患者可能会在手术后接受内分泌治疗以降低复发风险，而晚期或转移性乳腺癌患者可能会使用内分泌治疗作为主要治疗手段或与其他治疗方法（如化疗或靶向治疗）联合使用。

（3）患者偏好和耐受性：不同的内分泌药物有不同的副作用谱。例如，芳香化酶抑制剂可能会导致骨质疏松和关节疼痛，而他莫昔芬可能会使子宫内膜增厚和血栓风险增加。患者的个人偏好和对潜在副作用的耐受性也作为药物选择的一个考量。

（4）耐药性：如果患者对某一类内分泌药物产生耐药性，则需要更换药物类别或采用其他治疗策略。

乳腺癌患者的辅助内分泌治疗根据月经状态可分为绝经前和绝经后两个阶段。在绝经前阶段，TAM作为基本药物；而在绝经后阶段，则以AI作为基本药物。

绝经前：

（1）初始治疗：

①如果淋巴结阴性，且满足以下条件：G1、T≤2cm、低ki-67，则可以采用他莫昔芬治疗5年。

②对于淋巴结阳性（1至3个）且无其他危险因素，或者淋巴结阴性但满足至少一项括号内危险因素（G2或G3、肿瘤直径＞2cm、高ki-67）的患者，推荐采用OFS加他莫昔芬治疗5年（一级推荐），或者采用OFS加第三代芳香化酶抑制剂（AI）治疗5年（二级推荐）。

③对于淋巴结阳性4个及以上的患者，建议采用OFS加第三代芳香化酶抑制剂（AI）治疗5年；对于部分高危患者，在内分泌治疗基础上增加2年阿贝西利（一种CDK4/6抑制剂），可以进一步降低复发风险。

对于初始治疗时处于绝经前状态，但在未来2至3年内有可能进入绝经状态的患者，目前尚无专门针对这一患者群体的研究。对此，专家组提出以下建议：

①对于具有淋巴结阳性4个及以上或G3的患者，可以考虑在卵巢切除术后使用第三代芳香化酶抑制剂（AI）进行治疗。

②对于G2、淋巴结阳性1至3个的患者，初始辅助治疗可以选择TAM，等到患者进入绝经状态后再使用AI继续治疗5年。

需要注意的是，这些建议并不是基于严格的临床研究结果，而是专家组基于现有知识和经验提出的建议。因此，在实际临床应用中，医生应根据患者的具体情况和偏好，结合现有的治疗指南和专家意见，为患者制定个性化的治疗方案。

（2）强化治疗：

初始治疗已满 5 年且耐受性良好的患者，符合以下条件之一可考虑延长内分泌治疗:

淋巴结阳性

组织学分级三级

诊断时年龄<35 岁

Ki-67高

pT2 及以上

① 完成初始TAM（他莫昔芬）5年治疗，需要延长治疗的患者：未绝经者延长TAM治疗至满10年；确定绝经者，可序贯使用AI 治疗5年；

② 完成OFS+TAM初始5年治疗，耐受性良好者：绝经者序贯AI治疗5年；未绝经者使用TAM治疗5年；

③ 完成OFS+AI初始5年治疗，耐受性良好者：绝经者使用AI治疗3~5年；未绝经者使用TAM 5年或OFS+AI 5年。

绝经后：

（1）初始治疗：

① 建议初始辅助内分泌治疗时为绝经后的患者使用 AI治疗5 年，确实存在 AI使用禁忌的患者，初始辅助内分泌治疗可考虑选择 TAM（他莫昔芬）。

② 淋巴结阳性数≥4个或淋巴结阳性数1~3个但有高危因素(组织学3 级或T≥5cm 或 Ki67≥20% )的患者，可以在标准内分泌基础上联合 2 年的阿贝西利治疗。

③ 初始内分泌治疗使用他莫昔芬的患者，治疗期内可换用5年AI治疗。

④ 绝经后低危患者初始辅助内分泌治疗使用 AI 已满 5 年可以停药。“低危”定义为同时满足以下情况：术后 pT ≤2cm，G1，淋巴结阴性，无瘤周脉管肿瘤侵犯，ER 和/或 PR 阳性，HER-2 阴性。

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（2）强化治疗：

初始辅助 AI 治疗已满 5 年且耐受性良好的患者，符合以下条件之一可考虑延长内分泌治疗：

淋巴结阳性

组织学三级

其他需要行辅助化疗的危险因素，如 Ki67>30%

另外，对需要延长治疗但无法继续耐受AI治疗的患者也可以考虑换5年TAM治疗。

乳腺癌内分泌治疗常见的副作用及应对

骨不良反应：

长期服用AI（如来曲唑、阿那曲唑和依西美坦等），由于内分泌治疗期间体内雌激素水平明显降低，可能会导致骨密度下降、骨质疏松、骨折等。可能会出现关节疼痛、僵硬等骨不良反应。这些不良反应通常在服用后的6个月左右达到高峰，多数患者的不适程度为轻、中度。有如下应对措施：

（1）摄入富含钙质和维生素D的食物，如牛奶、鸡蛋、紫菜等；

（2）适当的户外锻炼，有助于降低发生骨质疏松性骨折的风险；

（3）控制体重在健康范围，超重或肥胖患者的疾病复发风险增加；

（4）定期检测骨密度，根据不同的骨量状态进行治疗，如服用维生素D、钙片及联合双膦酸盐治疗等；

（5）对疼痛的关节区进行温热敷或冰敷；

（6）如果关节持续疼痛，必要时可以使用布洛芬、扑热息痛、曲马多等止痛药处理；

（7）因严重骨关节症状不能耐受一种芳香化酶抑制剂的患者，可考虑更换另一种，以完成治疗疗程；

（8）当患者出现关节僵硬及关节痛时，建议保持良好的生活习惯，如戒烟、限酒、控制饮食等。同时适当进行体育锻炼，如散步、游泳、瑜伽等，以帮助缓解症状。如果症状严重，可以在医生指导下使用非甾体抗炎药物或其他药物治疗。

子宫内膜增厚：

他莫昔芬的雌激素样作用会刺激子宫内膜细胞增生，长期使用可能引起子宫内膜息肉、子宫内膜增生、不典型增生、子宫内膜癌和子宫肉瘤。托瑞米芬和芳香化酶抑制剂也会导致子宫内膜增厚，但与服用他莫昔芬相比，子宫内膜病变发生率明显降低。有如下应对措施：

（1）定期检查：建议半年至一年进行一次B超检查，了解子宫内膜厚度变化；

（2）药物治疗：对于轻度的子宫内膜增厚，可以采用药物治疗的方法，如口服孕激素、口服避孕药等；

（3）手术治疗：对于重度的子宫内膜增厚，可能需要通过手术治疗的方法，如刮宫术、子宫切除术等；

（4）中药调理：中药调理可以帮助缓解症状，改善体质，提高生活质量；

（5）生活方式调整：保持良好的生活习惯，如戒烟、限酒、控制饮食等，可以帮助改善症状，降低患病风险；

（6）心理疏导：心理疏导可以帮助患者减轻焦虑、抑郁等负面情绪，提高生活质量；

（7）如果出现阴道不规则出血的情况，要及时去医院就诊；

（8）必要时调整内分泌药使用。

血栓形成风险：

乳腺癌患者在接受内分泌治疗期间，由于体内的雌激素水平下降，这可能导致血管壁受损，增加血栓形成的风险。如果患者出现任何不适，如腿部肿胀、疼痛、呼吸困难等，应及时就医，以便及时发现和治疗血栓形成的问题。有如下应对措施：

（1）定期进行体检，尤其是血液凝固系统的检查；

（2）注意休息，避免长时间久坐或久站；

（3）保持适当的体重，避免过度肥胖；

（3）保持良好的生活习惯，如戒烟、限酒、控制饮食等；

（4）与医生保持沟通，了解自己的风险状况，并采取相应的预防措施。

血脂异常：

若患者无心脑血管事件，建议口服非甾体类芳香化酶抑制剂。若患者有高血脂、高血压等心脑血管事件，建议口服依西美坦等甾体类芳香化酶抑制剂。有如下应对措施：

（1）定期检测血压、血脂；

（2）适当运动，保持健康体重，可以减少心血管危险因素；

（3）若出现心血管疾病，及时到专科就医。

潮热、多汗和疲劳：

潮热、多汗和疲劳是服用戈舍瑞林、芳香化酶抑制剂等药物常见的不良反应，但也是更年期常见的症状。在治疗前，首先要鉴别这类症状是更年期症状还是由药物引起的。有如下应对措施：

（1）少摄入酒精和咖啡因；

（2）避免食用辛辣食物；

（3）保持良好的作息，必要时可以与医生沟通，采用药物治疗。

性欲下降、乳房疼痛、情绪波动等：

这些不良反应在药物服用最开始的六个月最容易出现，之后会逐渐缓解，大多数患者会在两年之内得到恢复。有如下应对措施：

（1）性欲下降：可以采取以下措施来改善性欲下降的问题：保持良好的生活习惯，如戒烟、限酒、控制饮食等；与伴侣保持沟通，共同探讨解决性问题的方法；尝试使用性玩具等辅助工具，增加性生活的乐趣。

（2）乳房疼痛：可以采取以下措施来缓解乳房疼痛的症状：穿着舒适的胸罩，避免乳房受到挤压；使用冷敷或热敷的方法，缓解乳房疼痛；进行乳房按摩，促进血液循环。

（3）情绪波动：可以采取以下措施来改善情绪波动的问题：进行心理咨询或参加支持小组，与他人分享自己的感受；保持积极的生活态度，如参与兴趣爱好、与亲友交往等；进行适量的运动，如散步、瑜伽等，帮助缓解情绪波动的症状。

【参考资料】

[1]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 乳腺癌诊疗指南 2024[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2024.

[2]Postoperative Adjuvant Anastrozole for 10 or 5 Years in Patients With Hormone Receptor-Positive Breast Cancer: AERAS, a Randomized Multicenter Open-Label Phase III Trial.J Clin Oncol. 2023 Apr 20. IF: 50.717.

[3]张少华, 王晓稼, 江泽飞, 等. 乳腺癌内分泌治疗专家共识（2023 版）[J] . 中华医学杂志, 2023, 103(38): 2993-3001.

[4]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6 抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体 2 阴性乳腺癌临床应用专家共识 (2023 版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(12):1003-1017.

[5]莫一敏, 吴骁凡, 俞星飞, 杨红健, 等. 乳腺癌新辅助内分泌治疗的研究进展[J]. 中华内分泌外科杂志,2024,8,13, 103(38), 2993-3001.

[6]中国抗癌协会. 乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)[M]. 北京: 科学出版社,2024.

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