肿瘤多药耐药(MDR)的逆转措施

但研制出不良反应小、效果好、能够广泛应用于临床的逆转肿瘤MDR药物，仍需要更大努力。

MDR形成的机制较多，主要包括ABC转运家族过度表达、细胞内酶异常改变、细胞凋亡相关基因及因子异常表达等。

针对MDR形成的不同机制，寻找逆转肿瘤MDR的方法以提高化疗疗效，已成为当今肿瘤学界的研究热点及难点。

化学药物逆转剂

第一代逆转剂主要有维拉帕米、环孢素、奎尼丁等，但此类逆转剂所需要的治疗剂量大大超过人体不良反应的承受范围。Palmeira等报道维拉帕米可导致患者低血压、心脏传导阻滞、神经及血液毒性等不良反应，明显限制了其临床应用。

第二代逆转剂主要有右旋维拉帕米、valsodar(PSC833)、bricodar(VX-710)等，然而一系列Ⅱ、Ⅲ期临床试验表明，第二代逆转剂可能与抗肿瘤药物共同竞争细胞色P4503A4，影响细胞毒类药物的代谢动力学，导致其不良反应增加。Leonard等报道valsodar与抗肿瘤药物联合应用时，使依托泊苷作用于肿瘤细胞的剂量减少25%，紫杉醇减少66%，从而影响化疗药物的抗肿瘤作用。

第三代逆转剂包括elacridar(GF120918)、laniquidar(R101933)、zosuquidar(LY335979)和tari-quidar(XR9576)，其优点在于运用组合化学和结构活性的关系来克服第一、二代逆转剂的不良反应，不仅可以阻滞ABCB1，同时对ABCC1、ABCG2也有阻滞作用。Tiwari等及Tang等报道目前大部分第三代逆转剂联合抗肿瘤药物的Ⅰ、Ⅱ期临床试验已初步通过安全性评估，其中zosuquidar在治疗急性髓性白血病(acute myelold leukemia，AML)Ⅲ期临床试验中已有一定效应。第3代逆转剂是否有逆转肿瘤MDR的作用，应用后患者是否临床获益，还有待深入探讨。

化学药物逆转剂不良反应较多且靶点单一，明显影响其临床应用

天然药物(中药)逆转剂

袁斐等报道中药逆转MDR的机制主要有下调P-gp、乳腺癌耐药蛋白、肺耐药蛋白、多药耐药相关蛋白(multidrug resistance associated protein，MRP)等转运蛋白的表达，激活三磷酸腺苷酶活性，下调抑制细胞凋亡基因(如Bcl-2)的表达，上调促进凋亡基因(如Bax)的表达，增强DNA的修复能力等。

中药逆转剂分为中药单体和复方制剂。

单体有生物碱类、黄酮类、苯丙素类、皂苷类。药物主要有川芎嗪、汉防已碱、苦参、槲皮素、柴胡、姜黄素等。

复方制剂有左金丸、四物合剂、参芪扶正注射液等

因中药逆转剂面临着不可预知的药物相互作用、较低的生物利用度、稳定性较差等问题，尚需进一步研究。

免疫治疗逆转

肿瘤的免疫治疗不但能够提高肿瘤患者的免疫功能、杀死或抑制肿瘤细胞，还能逆转肿瘤MDR，不良反应小，是恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分，已逐渐成为继手术、化疗、放疗之后的第4种治疗模式。

目前对肿瘤免疫细胞学、酶学、细胞因子等方面均有较多研究，但大部分尚处于实验研究阶段。

基因水平逆转

基因水平逆转肿瘤MDR的技术主要有反义核酸技术、核酶技术及RNA干扰(RNAi)技术。

调节miRNA表达(如miR-125、-20、-24等)的药物在逆转肿瘤MDR方面可能有一定的临床应用前景。

纳米载体给药系统逆转

将MDR药物逆转剂、RNAi/DNA、靶向药物等与纳米载体给药系统结合，通过非特异性内化作用减少肿瘤细胞内ABC转运蛋白对药物的外排，增加药物的摄取，通过RNAi/DNA输送、主动靶向、增加生理刺激响应性等实现逆转肿瘤细胞MDR。

一些抗肿瘤药物有机纳米载药系统已经进入临床试验，其中脂质体、高分子纳米粒及蛋白纳米粒已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于临床；而无机纳米载药系统目前大多数仍处于基础研究阶段，其中金、二氧化硅已获得FDA批准用于临床试验。

随着纳米载体给药系统的临床应用，该技术在逆转肿瘤MDR方面显示出巨大潜力。

其他措施

还有一些逆转肿瘤细胞MDR的方式，例如①物理疗法：Huang等报道热疗可增加多柔比星在胃癌细胞内的浓度②激素类药物(他莫西芬、米非司酮)：Mao等报道他莫昔芬能够逆转雌激素受体阴性的胃癌细胞MDR，原因可能是他莫昔芬能大幅度减少肿瘤细胞P-gp的表达。