哌柏西利胶囊副作用很大吗

药品基本信息

药品信息概要：哌柏西利片，西药名。为抗肿瘤药。本品适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。

通用名称：哌柏西利片

处方类型：处方药

医保类型：非医保

参考价格：暂无

药品详细信息

药代动力学：

在实体瘤患者（包括晚期乳腺癌）和健康志愿者中研究了哌柏西利的药代动力学特征。

1、吸收

哌柏西利片剂一般在口服后4-12小时（达峰时间[Tmax]）之间达峰浓度（Cmax）。口服125mg哌柏西利后，其平均绝对生物利用度为46%。在25-225mg剂量范围时，血药浓度时间曲线下面积（Area Underthe Curve，AUC）和Cmax通常随剂量成比例增加。在每天一次重复给药后8天内达到稳态。哌柏西利按每天一次重复给药可出现蓄积，中位蓄积比为2.4（范围：1.5-4.2）。

2、食物影响

与禁食过夜后给予哌柏西利片剂相比，当哌柏西利片剂与高脂、高热量餐（大约800至1000卡路里，其中150、250和500至600卡路里分别来自蛋白质、碳水化合物和脂肪）同服时，哌柏西利的AUC_inf和Cmax分别升高了22%和26%；当哌柏西利片剂与中脂、标准热量餐（大约500至700卡路里，其中75至105、250至350和175至245卡路里分别来自蛋白质、碳水化合物和脂肪）同服时分别升高了9%和10%。根据上述结果，哌柏西利片剂可随餐或空腹服用。

3、生物等效性

在向44名遵循中脂餐饮食的健康成人经口给予单剂量哌柏西利片剂或胶囊125mg后，哌柏西利片剂与胶囊之间的AUC_last及Cmax几何均数比值[90%置信区间]分别为0.992[0.964，1.02]和1.00[0.959，1.05]，这两个值均在生物等效性标准范围内（0.8-1.25）。

4、分布

哌柏西利在体外与人血浆蛋白的结合率为85%，无浓度依赖性。在体内，人体血浆中哌柏西利的平均游离分数（fu）随肝功能恶化程度逐渐增加。在体内，随肾功能恶化，人体血浆中哌柏西利的平均fu无明显变化趋势。在体外，人体肝细胞主要通过被动扩散摄取哌柏西利。哌柏西利不是OATP1B1或OATP1B3的底物。

5、生物转化

体外和体内研究表明哌柏西利经由肝细胞进行广泛代谢。人单次口服[14C]标记的哌柏西利125mg后，哌柏西利的主要代谢途径是磺化和氧化，次要途径是葡萄糖苷酸化和酰化。血循环中检测到的主要为哌柏西利原型药。

大部分以代谢物形式排泄。哌柏西利的氨基磺酸结合物是在粪便中发现的主要药物相关成分，占给药剂量的25.8%。采用人肝细胞、肝胞浆和人肝S9组份以及重组磺基转移酶（SULT）酶进行的体外研究表明主要参与哌柏西利代谢的酶为CYP3A和SULT2A1。

6、消除

在晚期乳腺癌患者中，哌柏西利的几何平均表观口服清除率（CL/F）为63L/h，平均血浆消除半衰期为28.8小时。6例健康男性受试者单次口服[¹⁴C]哌柏西利后，在15天内回收到了总放射量的92%（中位数）；粪便（剂量的74%）为主要排泄途径，尿中回收了17%的剂量。经粪便和尿液排泄的哌柏西利原型药的回收率分别占给药剂量的2%和7%。

在体外研究中，在临床相关浓度时，哌柏西利不是CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19和2D6的抑制剂，也不是CYP1A2、2B6、2C8和3A4的诱导剂。体外评价表明，在临床相关浓度时，哌柏西利对有机阴离子转运体（Organic Anion Transporter，OAT）1、OAT3、有机阳离子转运体（Organic Cation Transporter，OCT）2、有机阴离子转运多肽（Organic Anion Transporting Polypeptide，OATP）1B1、OATP1B3和胆盐输出泵（Bile Salt Export Pump，BSEP）活性的抑制作用较弱。

7、特殊人群

（1）年龄、性别和体重

基于一项包括183例癌症患者（50例男性和133例女性患者，年龄范围：22-89岁，体重范围：38-123kg）的群体药代动力学分析，性别对哌柏西利的暴露量没有影响，年龄和体重对哌柏西利的暴露量没有具临床意义的影响。

（2）儿科人群

尚未在年龄<18岁的患者中评估哌柏西利的药代动力学。

（3）肝损伤

在不同程度肝功能受试者中进行了一项药代动力学试验，数据表明，与肝功能正常受试者相比，轻度肝损伤（Child-PughA级）受试者中游离的哌柏西利暴露量（游离AUCinf）降低17%，而中度（Child-PughB级）和重度（Child-PughC级）肝损伤受试者分别增加34%和77%；轻度、中度和重度肝损伤受试者中游离的哌柏西利峰浓度（Cmax）分别增加7%、38%和72%。此外，基于一项包括183例晚期癌症患者的群体药代动力学分析，其中包括40例轻度肝损伤患者（基于NCI分类；总胆红素≤ULN和AST>ULN，或总胆红素>1.0-1.5×ULN和任意水平AST），轻度肝损伤对哌柏西利的药代动力学无影响。

（4）肾损伤

在不同程度肾功能受试者中进行了一项药代动力学试验，数据表明，与肾功能正常（CrCl≥90mL/min）受试者相比，轻度（60mL/min≤CrCl<90mL/min）、中度（30mL/min≤CrCl<60mL/min）和重度（CrCl<30mL/min）肾损伤受试者对哌柏西利的总暴露量（AUC_inf）分别增加39%、42%和31%；哌柏西利峰暴露量（Cmax）分别增加17%、12%和15%。此外，基于一项包括183例晚期癌症患者的群体药代动力学分析，其中包括73例轻度肾损伤患者和29例中度肾损伤，轻度和中度肾损伤对哌柏西利的药代动力学无影响。尚未在需要血液透析患者中研究哌柏西利的药代动力学。

（5）亚裔人群

在日本健康志愿者中进行了一项药代动力学试验，与非亚裔受试者相比，日本受试者单次口服给药后的哌柏西利AUC_inf和Cmax分别高出30%和35%。但在后续研究中，日本或亚裔乳腺癌患者接受多次给药后未观察到上述结果。基于亚裔和非亚裔人群的累积药代动力学、安全性和疗效数据分析，不需要基于亚裔人种进行剂量调整。

（6）中国人群

研究A5481019（n=26）在既往未接受过任何针对晚期疾病的全身性抗癌治疗的ER阳性、HER2阴性的绝经后晚期乳腺癌中国患者中评价哌柏西利与来曲唑联合治疗的PK特征。该研究中所观测到的中国患者哌柏西利的药代动力学特征与PALOMA-2和PALOMA-3研究中非中国患者的药代动力学特征一致。在A5481019研究中的中国患者的谷浓度与PALOMA2研究中所观测到的谷浓度一致，不需要基于中国人群进行剂量调整。

不良反应：

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由哌柏西利引起的不良反应及其近似的发生率。由于每项临床试验的条件各不相同，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

一、安全性特征概要

哌柏西利的总体安全性特征评估来自在HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌随机研究中接受哌柏西利与内分泌疗法联合治疗（527例与来曲唑联用和345例与氟维司群联用）的872例患者的合并数据[包括研究PALOMA-1（A5481003），研究PALOMA-2（A5481008），研究PALOMA-3（A5481023）]。

临床研究中，接受哌柏西利治疗的患者报告的最常见（≥20%）的任何级别的不良反应为中性粒细胞减少症、感染、白细胞减少症、疲乏、恶心、口腔炎、贫血、腹泻、脱发和血小板减少症。哌柏西利的最常见（≥2%）的≥3级不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、感染、贫血、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、疲乏和丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高。

在研究PALOMA-2中评估了哌柏西利（125mg/天）联合来曲唑（2.5mg/天）治疗对照安慰剂联合来曲唑治疗的安全性。哌柏西利联合来曲唑的中位治疗持续时间为19.8个月，而安慰剂联合来曲唑的中位治疗持续时间为13.8个月。在接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者中，有36%的患者因任何级别的不良反应而减量。43/444（9.7%）例接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者以及13/222（5.9%）例接受安慰剂联合来曲唑治疗的患者发生了与不良反应相关的永久停药。导致接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者永久停药的不良反应包括中性粒细胞减少症（1.1%）和丙氨酸转氨酶升高（0.7%）。

二、不良反应列表

按系统器官分类和发生频率列出不良反应。发生频率定义为：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100至<1/10）和偶见（≥1/1000至<1/100）。

基于3项随机研究（N=872）合并数据集的不良反应

1、感染和侵染类疾病：十分常见感染。

2、血液及淋巴系统疾病：十分常见中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、血小板减少症。常见发热性中性粒细胞减少症。

3、代谢及营养类疾病：十分常见食欲下降。

4、各类神经系统疾病：常见味觉障碍。

5、眼器官疾病：常见视物模糊、流泪增加、干眼。

6、呼吸系统、胸及纵隔疾病：常见鼻衄、间质性肺病（ILD）/肺炎。

7、胃肠系统疾病：十分常见口腔炎、恶心、腹泻、呕吐。

8、皮肤及皮下组织类疾病：十分常见皮疹、脱发、皮肤干燥。偶见皮肤红斑狼疮。

9、全身性疾病及给药部位各种病况：十分常见疲乏、乏力、发热。

10、各类检查：十分常见ALT升高、AST升高。

基于3项随机研究（N=872）合并数据集的实验室检查异常

WBC减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、AST升高、ALT升高。

在PALOMA-2和PALOMA-3两项研究中，纳入了200例亚裔患者。在接受哌柏西利的亚裔患者中报告的3级或4级中性粒细胞减少症和白细胞减少症发生率高于非亚裔患者，因而在亚裔患者中的剂量中断、剂量减少和周期延迟发生频率也略高于非亚裔患者，但通过方案规定的剂量调整可控制总体安全性，亚裔患者与非亚裔患者具有相似的中位治疗持续时间。根据对已有的哌柏西利剂量暴露、安全性和疗效数据进行的累积分析，将125mg每日一次作为亚裔患者的起始剂量是恰当的。需根据患者个体的安全性和耐受性，严格遵循说明书调整哌柏西利剂量。

三、特定不良反应的描述

总体而言，3项随机研究中有716例（82.1%）无论以何种联用方案接受哌柏西利治疗的患者报告了任何级别的中性粒细胞减少症，其中分别有500例（57.3%）和97例（11.1%）患者报告3级和4级中性粒细胞减少症。

3项随机临床研究中，至首次发生任何级别中性粒细胞减少症的中位时间为15天（12-700天），≥3级中性粒细胞减少症的中位持续时间为7天。

0.9%接受哌柏西利与氟维司群联用和1.7%接受哌柏西利与来曲唑联用的患者报告了发热性中性粒细胞减少症。

在总体临床研究中，大约2%接受哌柏西利治疗的患者曾报告过发热性中性粒细胞减少症。

性状：

本品为浅绿色（25mg规格）或浅紫色（125mg规格）薄膜衣片，除去包衣后显白色至浅黄色。

关于哌柏西利胶囊副作用很大吗

哌柏西利片为处方药，属于非医保报销范围，参考价格约暂无。如需了解更多信息，建议咨询主治医生或当地医保局。